BƯỚC TIẾN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

BƯỚC TIẾN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ PHỔI

Ung thư phổi nguyên phát là một bệnh lý ác tính rất phổ biến vớI xu hướng ngày càng tăng nhanh chóng về tỷ lệ mắc. Theo kết quả nghiên cứu Globocan: tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 22.000 ca ung thư phổi mới với số ca tử vong khoảng 19.500.

Ung thư phổi là nguyên nhân tử vong do ung thư đứng đầu ở nam giới và đứng thứ  hai ở nữ giới; dự báo từ 2020, mỗI năm sẽ có trên 34.000 người mắc cho cả hai giới. Tuy có những tiến  bộ trong chẩn đoán và điều trị, ung  thư phổi vẫn có tiên lượng xấu và  kỳ vọng sống 5 năm thấp.

Ung thư phổi có 2 loại chính:

(1) Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), đôi khi được gọi là Ung thư biểu mô phế quản dạng tế bào yến mạch, chiếm khoảng 10-15% các ung thư phổi

(2) Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 80-85% các ung thư phổi; chia làm 3 loại chính:

- Ung thư biểu mô tuyến

- Ung thư biểu mô tế bào  gai

- Ung thư biểu mô tế bào lớn.

Hai loại chính này của ung thư phổi  hoàn toàn khác nhau về nguồn gốc, đặc điểm lâm sàng và sinh học cùng độ ác tính nên việc điều trị không giống nhau. UTPTBN là loại rất ác tính, diễn tiến nhanh, di  căn xa, nhiều và di căn sớm; do vậy phương pháp điều trị chủ yếu là hóa trị.

Xét nghiệm đột biến gien  EGFR với điều trị trúng đích là một bước tiến mới quan trọng trong điều  trị UTPKTBN. Tuy vậy, ung thư phổi nói chung vẫn là bệnh đang có nhiều khó khăn trong điều trị.

UTPKTBN lan rộng là một nguyên nhân có số tử vong cao hơn so với  ung thư vú, ung thư đại - trực tràng  và ung thư tiền liệt tuyến cộng lại. Hút thuốc là yếu tố nguy cơ đơn lẻ quan trọng nhất của ung thư phổi, có  thể gây ra mọi loại ung thư phổi nhưng mạnh hơn cả là ung thư biểu mô tế bào  gai và ung thư biểu mô tuyến.

CÁC ĐỘT BIẾN EGFR VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ

Các đột biến liên quan đến sự biểu lộ hay hoạt động của EGFR có thể dẫn đến ung thư.

Tỷ lệ đột biến gen EGFR (EGFR là viết tắt của Epidermal Growth Fac- tor Receptor – Thụ thể Yếu tố Tăng trưởng Nội mô) được phát hiện trên bệnh nhân UTPKTBN dao động từ 10-20% trên bệnh nhân da trắng và 30-60% trên bệnh nhân thuộc các chủng tộc Đông Á. Đặc biệt bệnh nhân UTPKTBN người Việt Nam có tỷ lệ đột biến gien EGFR hoạt hóa chiếm 64,2% (theo một nghiên cứu tiên phong). Những đột biến này xảy ra tại các exon 18-21 của EGFR. Các đột biến EGFR thường là dị hợp tử về gien (nghĩa là có cặp đôi allele khác nhau của cùng một gien). Khoảng 90% các đột biến này là đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R exon 21. Các đột biến này làm tăng hoạt động kinase của EGFR.

Mỗi gien gồm có các intron và các exon. Các exon phiên mã các protein, còn các intron thì không. Các exon tức là các đoạn của DNA sẽ biến đổi thành các RNA thông tin trưởng thành, quá trình này được gọi là sự sao chép. Và các đoạn intron sẽ bị loại bỏ khỏi phân tử RNA thông tin – mRNA.

Trong đại đa số các trường hợp, các đột biến EGFR không chồng chéo với các đột biến sinh u khác  thấy trong UTPKTBN, chẳng hạn như các đột biến KRAS và ALK. Tyrosin kinase là một enzym có thể chuyển đổi một nhóm phosphat (PO4) từ ATP sang một protein  trong tế bào. Nó hoạt động như một công-tắc “mở” hoặc “tắt” trong nhiều chức năng của tế bào. Nhóm phosphat được gắn vào các acid amin (tyrosin, serin và threonin) của protein. Phosphoryl-hóa các protein bởi các kinase (tức là sự gắn nhóm phosphat vào một chất hữu cơ để tạo ra phosphat hữu cơ) là một cơ chế quan trọng của việc truyền tải các thông tin trong mỗi một tế bào  và điều hòa các hoạt động của tế bào, ví dụ như sự phân bào.

Các tyrosin kinase có thể bị đột biến, kẹt ở tư thế “mở”, làm cho sự tăng trưởng mất kiểm soát, đó là một  bước không thể thiếu của sự diễn biến thành ung thư. Một chức năng  bị lỗi của tyrosin kinase có thể dẫn đến UTPKTBN. Do đó, các thuốc ức chế tyrosin kinase (imatinib, ge- fitinib…) nhắm vào thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô, đưa đến những kết quả có triển vọng ở các bệnh nhân UTPKTBN. Các thuốc  nói trên có khả năng gắn vào khe hở xúc tác (catalytic cleft) của các tyrosin kinase này, làm ức chế hoạt  động của nó. Việc làm giảm hoạt tính của enzym có thể làm cho yếu  tố gây bệnh trở nên bất lực hoặc chỉnh đốn lại hệ thống chức năng bị lỗi; bởi vậy, nhiều chất ức chế enzym đã được triển khai sử dụng cho đông đảo người bệnh.

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ

Với sự phát triển của sinh học phân  tử, các nhà khoa học đã tìm ra  nhiều các thuốc mới tác động vào các phân tử đặc hiệu cần thiết cho  quá trình phát sinh và phát triển của ung thư phổi. Phương pháp này còn được gọi là điều trị đích hay liệu pháp nhắm trúng đích. Các thuốc điều trị trúng đích nhằm ngăn chặn không cho ung thư tăng trưởng và lan rộng, bằng cách tác động tập trung vào các gien hay các protein  đặc hiệu. Những gien và protein này nằm trong các tế bào ung thư hay các tế bào có liên quan đến sự tăng trưởng của ung thư, ví dụ như các tế bào của mạch máu. Điều trị trúng đích thường được sử dụng một mình nhưng cũng nhiều  khi được phối hợp với các phương  pháp khác điều trị ung thư.

Một trong những liệu pháp nhắm trúng đích đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị UTPKTBN là tác động vào khâu đột biến ở Thụ thể Yếu tố Tăng trưởng Biểu mô. Ở các  bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến hoạt hóa EGFR, việc điều trị với các thuốc ức chế protein kinase sẽ giúp làm trì hoãn sự tiến triển của bệnh, ngoài ra còn tiện lợi, an toàn và chất lượng sống được cải thiện tốt hơn so với hóa trị (đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu pha III (IPASS, OPTIMAL, EURTAC…). Trong nhiều  bệnh ung thư, các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR thường được kích hoạt liên tục dẫn đến sự phân  bào bị mất kiểm soát.

Thử nghiệm đột biến EGFR có thể được chỉ định một mình hay cùng với một loạt các xét nghiệm trong đó bao gồm các thử nghiệm KRAS và/hay ALK.

KRAS (K-ras hay Ki-ras) là một gien đột biến do virut gây ung thư, tìm thấy đầu tiên là virut Kirsten gây bệnh saccôm ở chuột (Kirsten rat sar- coma virus). Khoảng 15-25% bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến của phổi có đột biến KRAS. Đột biến KRAS ít gặp trong ung thư biểu mô tế bào gai của phổi. Tuy nhiên, hiện nay đột biến KRAS chưa có vai trò gì trong tiên lượng và dự báo của UTPKTBN. Không như trong ung thư  đại tràng, các đột biến KRAS chưa được chứng minh trong UTPKTBN về lợi ích của các kháng thể kháng- EGFR. Hiện cũng chưa có một điều  trị kháng-KRAS trực tiếp có thể ứng  dụng vào điều trị.

ALK là viết tắt của anaplastic lymphoma kinase, tức là kinase của u lymphôm mất biệt hóa; cũng có nghĩa là ALK tyrosine kinase receptor. ALK được khuếch đại, đột biến và sắp xếp lại trong một số ung thư, bao gồm lymphôm tế bào lớn mất biệt hóa, u nguyên bào thần kinh và UTPKTBN. Các biến đổi gien hay gặp nhất trong rối loạn chức năng của ALK là những sắp xếp lại của nhiễm sắc thể do sự hợp nhất của nhiều gien.

Trong UTPKTBN, khoảng 3-7% có các hợp nhất ALK (ALK  fusions). Về lâm sàng, sự hiện diện của các hợp nhất EML4-ALK kết hợp với đề kháng thuốc ức chế tyrosin kinase. Trong đa số lớn trường hợp, những sắp xếp lại của ALK không chồng chéo với các đột biến sinh ung khác trong UTPKTBN.

Các thuốc ức chế protein kinase, thuộc vào loại chất ức chế enzym, thường dùng cho điều trị trúng đích trong một số ung thư phổi bao gồm gefitinib (Iressa), crizotinib (Xalkori) và erlotinib (Tarceva). Các thuốc này làm ức chế hoạt động của một hay nhiều hơn các protein kinase nên có thể được sử dụng để điều trị các bệnh do các protein kinase hoạt động thái quá gây ra, đặc biệt  là trong ung thư.

ĐỘT BIẾN THỨ PHÁT – NHỮNG THÁCH THỨC MỚI

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn mang đột biến gen EGFR nhạy thuốc có tỷ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế TyK (ví dụ gefitinib và erlotinib) rất cao, trên 60% trường hợp, và kéo dài được thời gian tồn tại không có tiến triển u trung bình trên 9 tháng. Các đáp ứng điều trị lúc mới đầu gây ấn tượng sâu sắc,  nhưng sau khoảng 10-20 tháng điều trị thì bệnh tiến triển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng  tốt ban đầu. Y học đã ghi nhận một số cơ chế gây nên tình trạng đề kháng các thuốc ức chế TyK, trong đó đột biến thứ phát T790M và sự khuếch đại của MET có thể là hai cơ chế đề kháng-mắc phải chính có  liên quan.

T790M là một đột biến thứ phát xảy  ra trên exon 20 gien EGFR, chiếm khoảng 50% các trường hợp đề kháng thuốc ức chế TyK-mắc phải; các thuốc ức chế TyK có thể đảo ngược (như Erlotinib hoặc Gefitinib) có hiệu quả rất hạn chế trên loại đột biến này, còn các thuốc ức chế không thể đảo ngược (như Afatinib) thì có thể giúp kéo dài hiệu quả ức  chế của TyK.

MET (Mesenchymal Epithelial Tran- sition / Chuyển tiếp Trung mô-Biểu mô) là một thụ thể TyK. Khuếch đại MET gặp ở khoảng 20% các bệnh nhân đề kháng thuốc ức chế TyK- mắc phải; một số các bệnh nhân này cũng đồng thời đi kèm với đột biến T790M và còn có thể không đáp ứng với các thuốc ức chế TyK không thể đảo ngược.

Cần có thêm các nghiên cứu về các cơ chế dẫn đến đề kháng các thuốc ức chế TyK, đây là vấn đề cốt yếu cho sự phát triển các điều trị có hiệu quả và là đề tài cho các nghiên cứu lâm sàng sau này.

MỘT SỐ VẤN ĐỀ CỤ THỂ TRONG TIẾN HÀNH CÁC XÉT NGHIỆM

Vai trò của xét nghiệm đột biến gien EGFR 

Các hiệp hội quốc tế như NCCN (National compre- hensive cancer Network – Mạng lưới hỗn hợp ung thư quốc gia Hoa Kỳ), ASCO (American Society of Clinical Oncology – Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ) đều khuyến cáo xét nghiệm gien EGFR nên được làm thường quy cho bệnh nhân UTPKTBN tiến triển hoặc di căn có kiểu mô học dạng tuyến. Mẫu nghiệm phẩm dùng để khảo sát đột biến gen EGFR có thể là mẫu mô sinh thiết vùi nến hoặc mẫu huyết tương bệnh nhân. Hai dạng đột biến EGFR hoạt hóa nhạy thuốc thường gặp nhất đều đáp ứng tốt với các thuốc ức chế TyK (erlotinib hoặc gefitinib). Xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay đã được sử dụng rộng rãi tại các phòng xét nghiệm  sinh học phân tử, với chi phí chấp nhận được đối với điều kiện kinh tế bệnh nhân ung thư Việt Nam. Điều trị thuốc ức chế TyK mang lại nhiều lợi ích so với hóa trị, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian tồn tại không có tiến  triển u từ 1 đến 2 năm.

Các chỉ định xét nghiệm

Thử nghiệm đột biến EGFR được chỉ định cho người có  chẩn đoán là UTPKTBN, nhất là carcinom tuyến và được coi là thích hợp cho điều trị với các thuốc ức chế TyK. Nếu thử nghiệm đột biến EGFR được tiến hành cùng với những thử nghiệm khác thì thử nghiệm đột biến KRAS thường được làm cùng đầu tiên. Nếu cả hai âm tính thì thử thêm đột biến ALK. Một điều đáng chú ý là thường không có sự chồng chéo trong kết quả của hai xét nghiệm đột biến EGFR và KRAS, nghĩa là rất ít có khả năng cùng lúc dương tính với cả hai.

Trường hợp các bệnh nhân được điều trị trúng đích xuất hiện tình trạng đề kháng với các thuốc ức chế TyK, bác sĩ có thể cho làm các xét nghiệm khác để tìm ra các cơ chế mới dẫn đến đề kháng để đổi thuốc thích hợp.

Sử dụng các kết quả xét nghiệm

Thử nghiệm đột biến EGFR giúp xác định phương án điều trị trúng đích khi có chỉ định (có đột biến của gien EGFR) cho bệnh nhân UTPKTBN.

Các đột biến kích hoạt EGFR có thể dẫn đến sự tăng trưởng mất kiểm soát của các tế bào ung thư. Các thuốc ức chế TyK hoạt động của EGFR có khả năng ức chế sự  tăng trưởng tế bào ung thư và trở thành các thuốc điều  trị trúng đích được lựa chọn.

Thử nghiệm đột biến EGFR có thể được chỉ định một mình hay cùng với một loạt các xét nghiệm khác bao gồm các thử nghiệm KRAS và/hay ALK. Mỗi loại thử nghiệm này có thể giúp xác định bệnh nhân ung thư phổi liệu có đáp ứng hay không với điều trị trúng đích và với những thuốc nào là phù hợp nhất.

MỘT SỐ ĐIỂM CẬP NHẬT THÊM

+ Ngoài UTPKTBN, có sự gia tăng EGFR trong một số bệnh ung thư khác. Ví dụ như ung thư đại tràng, bệnh u thần kinh đệm của não, các ung thư của đầu-cổ, vú, và tụy. Các khối u có lượng protein của EGFR tăng có xu hướng tăng trưởng mạnh hơn, có khả năng di căn  nhiều hơn và đề kháng mạnh hơn với hóa trị chuẩn.

+ Các thuốc ức chế TyK cũng thường hay được dùng trong điều trị ung thư đại tràng di căn và một số ung thư đầu và cổ.

+ Tác dụng của các thuốc ức chế EGFR và mối liên quan của chúng với các đột biến EGFR trong các loại bệnh ung thư khác nhau hiện chưa được xác minh đầy đủ. Vai trò của xét nghiệm cho một số đột biến gien và đáp ứng của người bệnh với điều trị trúng đích đang tiếp tục được khảo sát.

+ Đột biến KRAS gặp trong UTPKTBN: Có khoảng 15- 25% các bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến kết hợp với các đột biến KRAS. Nhưng các đột biến KRAS hiếm gặp trong ung thư biểu mô phổi tế bào gai.

+ Hút thuốc là yếu tố nguy cơ đơn lẻ quan trọng nhất của ung thư phổi. Nó có thể gây ra tất cả các loại ung thư phổi nhưng mạnh nhất là ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư biểu mô phổi tế bào gai.

+ Xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay đã được sử dụng rộng rãi tại các phòng xét nghiệm sinh học phân tử, với chi phí chấp nhận được trong điều kiện kinh tế bệnh nhân ung thư ở nước ta. Điều trị các thuốc ức chế TyK mang lại nhiều lợi ích so với hóa trị, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian tồn tại không có tiến triển u từ 1 đến 2 năm.