NGHIÊN CỨU CƠ CHẾ BỆNH SINH NGHIÊM TRỌNG CỦA COVID-19

HỘI CHỨNG SUY HÔ HẤP

Nhiều nghiên cứu cho thấy cái gọi là 'cơn bão cytokine' và 'rối loạn điều hòa miễn dịch' đã duy trì cơ sở lý luận để điều trị các dạng COVID-19 nghiêm trọng bằng các chất điều biến hệ thống miễn dịch khác nhau (ví dụ: corticosteroid, kháng thể đơn dòng đối với interleukin và chất ức chế con đường cytokine ) và các loại thuốc chống đông máu. Một số phương pháp điều trị này đã được chứng minh là cải thiện kết quả lâm sàng, nhưng những phương pháp khác thì không, và các phương pháp điều trị bổ sung dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh COVID-19 vẫn rất cần thiết.

Hai năm sau đại dịch, các nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh của COVID-19 vẫn còn khan hiếm một cách đáng ngạc nhiên. Để hiểu cơ chế SARS-CoV-2 gây ra bệnh nặng, cộng đồng nghiên cứu y tế phải ưu tiên nghiên cứu mô trực tiếp từ khám nghiệm tử thi. Một số nghiên cứu bệnh học gần đây đã làm sáng tỏ cơ chế phức tạp của COVID-19 nghiêm trọng, nhưng nhiều yếu tố chưa biết vẫn đặt ra những câu hỏi quan trọng để thúc đẩy công việc tiếp theo.

Mô phổi của những bệnh nhân bị COVID-19 gây tử vong đã bộc lộ các tầng bệnh lý bao gồm tổn thương phế nang lan tỏa tiến triển, tổn thương hàng rào phế nang-mao mạch, mất sản xuất chất hoạt động bề mặt và tăng tính thấm thành mạch. Những phát hiện như vậy là điển hình của hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng. Tuy nhiên, dựa trên việc phát hiện tàn tích của protein và RNA của virus, các mô phổi giống nhau cũng bộc lộ các tầng bệnh lý mới khác với các đợt bệnh dịch cúm và nhiễm trùng SARS-CoV, và phát sinh từ nhiễm trùng trực tiếp SARS-CoV-2 của biểu mô hô hấp. và tế bào đáy, tế bào phế nang loại 1 và 2, và tế bào nội mô mao mạch. Nhiễm trùng kích hoạt các con đường liên quan đến các tế bào biểu mô và nội mô pf già đi, việc sửa chữa biểu mô bị suy giảm, tăng chất đông máu. Viêm phế nang và bệnh nội mô liên quan lên đến đỉnh điểm khiến các đơn vị phổi chết không thể bổ sung tế bào và do đó phục hồi.

Trong một nghiên cứu khác, các mô phổi của ba bệnh nhân bị COVID-19 nặng (những người cần và phục hồi sau khi ghép phổi) đã phát hiện ra các chuỗi bệnh lý tương tự, bao gồm sự loại bỏ SARS-CoV-2 khỏi phổi và đồng thời tiến triển thành bệnh xơ phổi không hồi phục. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng các đại thực bào phổi và nguyên bào sợi biểu hiện các yếu tố tăng trưởng thúc đẩy các chu kỳ tăng sinh tế bào tự duy trì và sự lắng đọng fibrin giống như các chu kỳ xơ hóa phổi vô căn. Các mô não của một loạt bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 cho thấy tổn thương tế bào vi mạch là do nhiễm virus trực tiếp vào các tế bào nội mô não. Như được chứng minh bằng sự kết hợp giữa khám nghiệm tử thi người và nghiên cứu mô hình động vật, protease chính của SARS-CoV-2, M pro, phân cắt và loại bỏ NEMO, một chất điều biến thiết yếu của yếu tố hạt nhân-κB, do đó, gây ra cái chết của các tế bào nội mô não người. Kết quả là bệnh nội mô vi mạch của hệ thần kinh trung ương làm hỏng hàng rào máu não và có thể giải thích các biến chứng thần kinh và tâm lý của COVID-19, bao gồm chứng thiếu máu, co giật động kinh, bệnh não và đột quỵ.

TỔN THƯƠNG HỆ TIM MẠCH

Các nghiên cứu về mẫu máu cũng đang cung cấp manh mối có thể liên quan đến các phát hiện bệnh lý. Các dấu hiệu huyết tương về tổn thương tế bào nội mô và hoạt hóa tiểu cầu có nhiều hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng hơn là ở những bệnh nhân bị COVID-19 ít nghiêm trọng hơn. Sự gia tăng PAI-1 và yếu tố von Willebrand còn liên quan đến sự gia tăng P-selectin hòa tan và phối tử CD40 hòa tan, hỗ trợ bệnh nội mô, như đã quan sát thấy trong các nghiên cứu bệnh học đã nêu ở trên. Ngoài ra, sự gia tăng nồng độ yếu tố von Willebrand và thrombomodulin hòa tan cho thấy rằng các chất chỉ điểm như vậy có thể được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của tổn thương nội mô và dự đoán bệnh tật và tử vong. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng so sánh liệu pháp chống đông máu với các liệu pháp dự phòng tiêu chuẩn đã không chứng minh được lợi ích. Ngược lại, các dạng kháng đông tích cực hơn có liên quan đến các biến cố chảy máu bất lợi hơn ở bệnh nhân nhập viện, điều này đòi hỏi sự hiểu biết tốt hơn về cơ chế cơ bản của bệnh đông máu COVID-19.

 Một số báo cáo đa tạp chí, dựa trên các mẫu máu nối tiếp từ những bệnh nhân bị COVID-19, kết quả bệnh phân tầng với một loạt các dấu hiệu chuyển hóa và miễn dịch, bao gồm cả mức protein huyết tương và chất chuyển hóa, mức protein tiết ra và bề mặt tế bào, máu trắng- phiên mã tế bào, trình tự gen mã hóa các thụ thể tế bào T và tế bào B, và giải trình tự RNA đơn bào. Điều này đã xác định các cấu hình chuyển hóa và miễn dịch thay đổi theo mức độ nghiêm trọng ngày càng tăng của COVID-19.  Hai nghiên cứu lấy mẫu máu gần đây khác bằng cách sử dụng proteomics và giải trình tự tế bào đơn đã nhấn mạnh sự gia tăng tế bào máu trong COVID-19 và vai trò quan trọng của việc kích hoạt bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính trong COVID-19 nghiêm trọng, như được xác nhận bởi các nghiên cứu khám nghiệm tử thi. Nói chung, những dữ liệu này gợi ý bệnh lý miễn dịch liên quan đến dòng tuỷ như là một thành phần quan trọng của mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Các nghiên cứu nêu trên đã sử dụng các phương pháp tiếp cận bệnh học phân tử, thử nghiệm lâm sàng và hệ thống-sinh học để cung cấp các 'ảnh chụp nhanh' khác nhau về tổn thương phổi, não, mạch máu và miễn dịch học. Mặc dù chúng gợi ý về một quá trình thời gian của rối loạn điều hòa, rối loạn chức năng và sự phá hủy bởi COVID-19 ngày càng nghiêm trọng, chúng tiếp tục đưa ra những câu hỏi quan trọng và hấp dẫn. Về cơ bản, tại sao một số người tiến triển thành các dạng COVID-19 nghiêm trọng sau khoảng thời gian từ hai đến ba tuần vẫn chưa rõ ràng, cũng như vai trò cơ bản của các yếu tố nguy cơ đã biết như béo phì, tiểu đường và tuổi tác. Những câu hỏi như vậy chỉ có thể được trả lời với các nghiên cứu khám nghiệm tử thi.

Các nhà khoa học lâm sàng và các đồng nghiệp của họ phải đối phó với nhiều thách thức, nhiều thách thức đã được khuếch đại trong đại dịch. Chúng tôi tin rằng đối với các bệnh truyền nhiễm trong không khí như COVID-19, việc chần chừ trong việc khám nghiệm tử thi và lấy mô là một trong những thách thức lớn nhất. Những cam kết như vậy đòi hỏi phải có kế hoạch, sự đồng ý và các biện pháp phòng ngừa an toàn sinh học thích hợp mà ít khoa bệnh lý tại các bệnh viện được trang bị để thực hiện. Tuy nhiên, nếu không có các nghiên cứu dựa trên mô bổ sung, sẽ càng khó khăn hơn để giải quyết các câu hỏi đặt ra trong. Việc thiếu các mô hình động vật phát triển tốt cho các nghiên cứu bệnh sinh thực nghiệm càng hỗ trợ thêm nhu cầu nghiên cứu khám nghiệm tử thi bổ sung ở người.

VACCINE LÀ VŨ KHÍ QUAN TRỌNG

Vaccine vẫn là lựa chọn tốt nhất để kiểm soát đại dịch COVID-19, nhưng các biến thể đáng lo ngại như Omicron tiếp tục xuất hiện có thể sẽ làm giảm hiệu quả của vaccine. COVID-19 có cả biểu hiện cấp tính và biểu hiện sau cấp tính (đôi khi được gọi là 'COVID dài'); Với những kết quả không rõ về bệnh nội mô và rối loạn đông máu ở COVID-19, có thể có các biểu hiện 'quả bom hẹn giờ' của COVID-19, theo đó các biến cố lâm sàng không lường trước được như gia tăng tỷ lệ mắc bệnh mạch máu não, cơ tim và thận xuất hiện vài tháng sau khi phục hồi từ nhiễm trùng ban đầu. Rất cần những chẩn đoán và điều trị thực tế, tốt hơn cho COVID-19 và các nghiên cứu bệnh học dựa trên mô là rất quan trọng để cung cấp manh mối trực tiếp về cách hiểu cơ chế bệnh sinh của vi rút và cách giảm thiểu tác động của nó.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Theo: Nature Medicine

Xem thêm bài viết thuộc chủ đề tương tự: CAFFEINE LÀM GIẢM NGUY CƠ MẮC BỆNH TIM MẠCH