Calci folinat ( Acid Folinic, Leucovorin)
Thông tin dành cho chuyên gia
Calcium folinate hay tên gọi khác là Acid Folinic / Leucovorin là một chất tương tự folate được sử dụng để điều trị tác dụng độc hại của methotrexate và các chất đối kháng folate khác, để điều trị bệnh thiếu máu nguyên bào khổng lồ và điều trị giảm nhẹ ung thư đại trực tràng. |
Nguồn gốc: Acid Folinic (còn được gọi là axit 5-formyl tetrahydrofolic hoặc leucovorin) là dẫn xuất 5-formyl của axit tetrahydrofolic, một đồng yếu tố cần thiết trong cơ thể. Leucovorin có bán trên thị trường bao gồm hỗn hợp raxemic 1: 1 của đồng phân dextrorotary và levorotary, trong khi levoleucovorin chỉ chứa đồng phân levo hoạt tính dược lý. Trong ống nghiệm, đồng phân levo đã được chứng minh là nhanh chóng chuyển đổi thành dạng methyl-tetrahydrofolate sinh học có sẵn trong khi dạng dextro được bài tiết chậm qua thận. Mặc dù có sự khác biệt về hoạt tính, hai dạng thuốc có sẵn trên thị trường đã được chứng minh là giống hệt nhau về mặt dược động học và có thể được sử dụng thay thế cho nhau với sự khác biệt hạn chế về hiệu quả hoặc tác dụng phụ (Kovoor và cộng sự, 2009).
Như các chất tương tự folate, leucovorin và levoleucovorin đều được sử dụng để chống lại tác dụng độc hại của các chất đối kháng axit folic, chẳng hạn như methotrexate, hoạt động bằng cách ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). Chúng được chỉ định để sử dụng như một liệu pháp cứu nguy sau khi sử dụng methotrexate liều cao trong điều trị u xương hoặc để giảm độc tính liên quan đến việc vô tình dùng quá liều thuốc đối kháng axit folic. Dạng tiêm cũng được chỉ định sử dụng trong điều trị chứng thiếu hụt nguyên bào khổng lồ do thiếu axit folic khi điều trị bằng đường uống không khả thi và sử dụng kết hợp với 5-fluorouracil để kéo dài thời gian sống sót trong điều trị giảm nhẹ bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Calcium folinate / Folinic Acid
Tên biệt dược thường gặp: Calcium folinate, Folinic Acid, Calcilinat, Calcium Folinate 10mg/ml Injection, Calciumfolinat “Ebewe”, Capoluck, Ceravile, Rescuvolin, Folimen, Leucovorin, Folinato.
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nén, viên nang, dung dịch tiêm, bột pha tiêm.
Các loại hàm lượng: Viên nén chứa calci folinat (biểu thị dưới dạng acid folinic): 15 mg. Viên nang chứa calci folinat (biểu thị dưới dạng acid folinic): 5 mg; 25 mg.
Dung dịch tiêm chứa calci folinat (biểu thị dưới dạng acid folinic): 3 mg/ml; 7,5 mg/ml; 10 mg/ml.
Bột calci folinat để pha dung dịch tiêm (biểu thị dưới dạng acid folinic): Lọ 15 mg; lọ 30 mg.
3. Chỉ định
- Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (thí dụ khi dùng liều cao methotrexat). Dùng phối hợp với fluorouracil trong điều trị ung thư đại – trực tràng.
- Phòng và điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khống lồ do thiếu folat trong quá trình điều trị một số thuốc như pyrimethamin, trimethoprim, sulfasalazin…
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Giải độc các thuốc đối kháng axit folic.
Acid folinic là dẫn xuất 5-formyl của acid tetrahydrofolic, dạng có hoạt tính của acid folic. Acid folinic tham gia như một đồng yếu tố của thymidylat synthetase, enzym chủ chốt trong tống hợp DNA.
Acid folinic cũng được dùng làm thuốc phụ trợ cho fluorouracil trong điều trị ung thư đại – trực tràng. Acid folinic được dùng dưới dạng calci folinat hoặc folinat natri mặc dù các liều được biểu thị dưới dạng acid folinic.
Cơ chế tác dụng: Acid folinic là một chất đối kháng hóa sinh và được dùng chủ yếu làm thuốc giải độc các thuốc đối kháng acid folic như methotrexat, chất này phong bế sự biến đối acid folic thành tetrahydrofolat bằng cách gắn với enzym dihydrofolat reductase. Acid folinic không phong bế tác dụng kháng vi sinh vật của các thuốc đối kháng folat như trimethoprim hoặc pyrimethamin nhưng có thể làm giảm độc tính huyết học của các thuốc này.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Calci folinat được hấp thu tốt sau các liều uống hoặc tiêm bắp, và khác với acid folic, được biến đối nhanh thành các folat có hoạt tính sinh học. Sự hấp thu calci folinat sau khi uống có thể bão hòa, với sinh khả dụng khoảng 97% cho một liều 25 mg, 75% cho 50 mg, và 37% cho 100 mg.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương của acid folinic đạt được khoảng 10 phút sau một liều tiêm tĩnh mạch, sinh khả dụng giống như với các liều tiêm bắp nhưng nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn. Folinat natri được coi là tương đương sinh học với calci folinat.
Phân bố
Folat được tập trung trong gan và dịch não tủy mặc dù được phân bố trong tất cả các mô của cơ thể.
Chuyển hóa
Chất chuyển hóa chủ yếu của acid folinic là acid-5-methyl-tetrahydrofolic (chất này được sản sinh chủ yếu ở gan và niêm mạc ruột).
Thải trừ
Tổng thời gian bán thải của các chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 6 giờ (sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp).
80-90% được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính, 5- và 10-formyl-tetrahydrofolate, 5-8% được bài tiết qua phân.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Calci folinat được dùng uống, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch, hoặc tiêm tĩnh mạch; tiêm tĩnh mạch được tiến hành trong năm đến mười phút vì thuốc chứa calci; khi truyền tĩnh mạch tốc độ tối đa được khuyến cáo tương đương với acid folinic 160 mg/phút. Liều uống không được lớn hơn 25 đến 50 mg/lần vì sự hấp thu có thể bão hòa. Folinat natri được tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.
Trong trường hợp do vô ý dùng quá liều một thuốc đối kháng acid folic (như methotrexat), phải dùng acid folinic ngay khi có thể và tốt nhất là trong giờ đầu tiên. Khuyến cáo dùng các liều bằng hoặc lớn hơn liều methotrexat. Hoặc đối với các liều lớn hoặc quá liều methotrexat, có thể truyền tĩnh mạch calci folinat với một liều tương đương 75 mg acid folinic trong vòng 12 giờ, tiếp theo đó tiêm bắp liều 12 mg cứ 6 giờ một lần, cho 4 liều. Mặc dù vincristin không phải là một thuốc đối kháng acid folic, acid folinic cũng được đề xuất dùng đối với một số biểu hiện độc tính của quá liều vincristin.
Acid folinic được dùng phối hợp với trị liệu chống ung thư dùng liều cao methotrexat để làm giảm độc tính của methotrexat (liệu pháp giải cứu bằng acid folinic). Liệu pháp giải cứu bằng calci folinat cần thiết khi dùng methotrexat với các liều lớn hơn 500 mg/m2. Liệu pháp giải cứu này có thể được xem xét đối với bệnh nhân dùng các liều methotrexat thấp hơn.
Phải điều chỉnh liều lượng và thời gian áp dụng liệu pháp giải cứu bằng acid folinic tùy theo chế độ dùng thuốc methotrexat và khả năng thanh thải thuốc chống ung thư của bệnh nhân; nhiều chế độ điều trị chống ung thư bao gồm các biện pháp giải cứu thích hợp. Nói chung thông tin về sản phấm ở nước Anh khuyến cáo liều calci folinat đầu tiên tương đương với 15 mg acid folinic (6 đến 12 mg/m2) được dùng 12 đến 24 giờ (thường 24 giờ) sau khi bắt đầu truyền methotrexat. Cùng liều như vậy được dùng cứ 6 giờ một lần trong 24 giờ, lúc đầu tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch, nhưng chuyển sang dạng thuốc uống sau một liều hoặc nhiều liều tiêm. Vào cuối thời gian này (48 giờ sau khi bắt đầu lần truyền methotrexat đầu tiên), đo nồng độ methotrexat còn lại. Nếu nồng độ đó thấp hơn nồng độ ngưỡng 0,5 micromol/lít, thường tiếp tục dùng cùng liều đó trong 48 giờ thêm nữa. Nếu nồng độ đó cao hơn 0,5 micromol/lít, các liều calci folinat dùng thêm được điều chỉnh tùy theo nồng độ methotrexat như sau, và được cho cứ 6 giờ một lần trong 48 giờ thêm nữa hoặc cho tới khi nồng độ methotrexat trong huyết thanh giảm xuống dưới 0,05 micromol/lít (tức là 1/10 của nồng độ ngưỡng).
Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 0,5 micromol/lít: Dùng liều calci folinat tương đương với 15 mg/m2 acid folinic. Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 1 micromol/lít: Dùng liều calci folinat tương đương với 100 mg/m2 acid folinic. Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 2 micromol/lít: Dùng liều calci folinat tương đương với 200 mg/m2 acid folinic.
Ớ bệnh nhân đã dùng các liều methotrexat dưới 100 mg, và ở họ liệu pháp giải cứu được coi là thích hợp, có thể dùng liều uống acid folinic 15 mg cứ 6 giờ một lần trong 48 đến 72 giờ là đủ.
Ngoài ra các biện pháp để đảm bảo sự bài tiết nhanh chóng methotrexat (duy trì hiệu suất tiết niệu cao và kiềm hóa nước tiểu) là các phần cần thiết trong liệu pháp giải cứu. Phải theo dõi hàng ngày chức năng thận.
Để dự phòng độc tính của trimetrexat: Acid folinic được dùng trong khi điều trị và trong 72 giờ sau liều trimetrexat cuối cùng. Liều thường dùng là acid folinic 20 mg/m2, cứ 6 giờ một lần, uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 10 phút; liều hàng ngày được điều chỉnh tùy theo độc tính. Trong trường hợp ngộ độc trimetrexat (như có thể xảy ra khi dùng trimetrexat liều cao mà không dùng acid folinic), có thể tiêm tĩnh mạch acid folinic, sau khi đã ngừng trimetrexat, với liều 40 mg/m2, cứ 6 giờ một lần trong 3 ngày.
Đối với độc tính của trimethoprim: Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp acid folinic 3 – 10 mg/ngày sau khi ngừng thuốc cho đến khi các số lượng tế bào máu phục hồi.
Đối với độc tính của pyrimethamin (như có thể xảy ra trong trị liệu với liều thấp kéo dài hoặc trị liệu với liều cao): Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp acid folinic 5 – 50 mg/ngày trong thời gian điều trị và điều chỉnh tùy theo các số lượng tế bào máu.
Acid folinic cũng được dùng phối hợp với fluorouracil để làm tăng tác dụng độc tế bào trong điều trị ung thư đại – trực tràng giai đoạn muộn. Dùng cả chế độ acid folinic liều cao (liều chuấn acid folinic 200 mg/m2), tiếp theo là fluorouracil và chế độ liều thấp (20 mg/m2). Acid folinic cũng như acid folic, có hiệu lực trong điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat. Dùng các liều uống 15 mg acid folinic mỗi ngày. Nếu tiêm bắp, khuyến cáo dùng liều tối đa 1 mg mỗi ngày vì liều cao hơn cũng không có hiệu quả nhiều hơn. Không dùng acid folinic đối với thiếu máu nguyên hồng cầu khống lồ do thiếu vitamin B12.
Liều lượng cho trẻ em:
Điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat:
- Uống.
- Trẻ em < 12 tuoi: Acid folinic 250 microgam/kg, ngày một lần.
- Trẻ em 12 – 18 tuoi: Acid folinic 15 mg, ngày một lần.
Điều trị rối loạn chuyển hóa dân đến thiếu folat:
- Uống hoặc truyền tĩnh mạch:
- Trẻ em < 18 tuoi: Acid folinic 15 mg, ngày một lần.
Dự phòng thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ kết hợp với việc điều trị bệnh nhiễm Toxophasma bấm sinh với pyrimethamin và sulfadiazin:
- Uống.
- Trẻ sơ sinh: Acid folinic 5 mg, 3 lần/tuần (tăng lên đến 20 mg, 3 lần/tuần nếu giảm bạch cầu trung tính).
- Trẻ nhỏ 1 tháng – 1 tuoi: Acid folinic 10 mg, 3 lần/tuần.
5.2. Chống chỉ định
Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với acid folinic hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Thiếu máu ác tính hoặc chứng rối loạn kinh nguyệt khác do thiếu vitamin B 12.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
Ớ bệnh nhân cao tuối hoặc suy thận, cần đánh giá lại một cách đều đặn mối tương quan lợi ích/nguy cơ của việc dùng methotrexat. Cần giám sát sự thải trừ methotrexat thông qua các thông số dược động học. Để dự phòng ngộ độc do methotrexat, khi xảy ra nôn phải truyền dịch để bố sung nước và cho người bệnh dùng calci folinat ngoài đường tiêu hóa.
- Calci folinat là một thuốc đối kháng methotrexat, không dùng thuốc đó đồng thời với methotrexat, trừ trường hợp cần làm mất tác dụng của methotrexat.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Acid folinic có độc tính thấp trên người, ngay cả sau khi dùng dài ngày.
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Hệ miễn dịch | Phản ứng dị ứng | x | |||||
| Sốc phản vệ | x | ||||||
| Hệ thần kinh | Kích động, mất phối hợp, rối loạn tâm thần và / hoặc ảo giác (đặc biệt với liều lượng cao hơn), tăng thân nhiệt | x | |||||
| Phản ứng loạn thần | x | ||||||
| Co giật, buồn ngủ | x | ||||||
| Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ | x | ||||||
| Mắt | Rối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng) | x | |||||
| Tim | Nhịp tim nhanh (loạn nhịp tim, nhịp tim chậm kịch phát thoáng qua) | x | |||||
| Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp | x | ||||||
| Mạch máu | Giãn mạch | x | |||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Giảm tiết dịch phế quản | x | |||||
| Hệ tiêu hóa | Khô miệng (khó nuốt và nói, khát nước), ức chế phó giao cảm đường tiêu hóa (táo bón và trào ngược), ức chế tiết dịch vị, mất vị giác, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. | x | |||||
| Da và mô dưới da | Anhidrosis, mày đay, phát ban | x | |||||
| Thận và tiết niệu | Ức chế sự kiểm soát phó giao cảm của bàng quang, bí tiểu | x |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có nghiên cứu lâm sàng đầy đủ và có kiểm soát được thực hiện ở phụ nữ mang thai hoặc cho con bú. Không có nghiên cứu chính thức về độc tính sinh sản của động vật với canxi folinate đã được thực hiện. Không có dấu hiệu cho thấy axit folinic gây ra tác dụng có hại nếu dùng trong thời kỳ mang thai, nhưng sử dụng thuốc vẫn có lợi hơn so với nguy cơ.
Cho con bú
Không biết acid folinic có vào trong sữa hay không, không cho con bú trong thời gian dùng thuốc.
5.6. Tương tác thuốc
Khi dùng canxi folinate kết hợp với thuốc đối kháng axit folic (ví dụ như co-trimoxazole, pyrimethamine), hiệu quả của thuốc đối kháng axit folic có thể bị giảm hoặc bị vô hiệu hóa hoàn toàn.
Việc dùng đồng thời calci folinat với các thuốc chống co giật phenobarbital, primidon, phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết tương và làm giảm tác dụng của các thuốc này do làm tăng sự chuyển hóa ở gan. Việc dùng đồng thời calci folinat với 5-fluorouracil làm tăng độc tính cũng như tác dụng chống ung thư của fluorouracil, đặc biệt là trên đường tiêu hóa.
Dùng đồng thời canxi folinate với 5-fluorouracil đã được chứng minh là làm tăng cả hiệu quả và độc tính của 5-fluorouracil.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng và Xử trí
Acid folinic không độc: Chưa thấy trường hợp quá liều nào, kể cả khi dùng liều cao. Trên thực tế, chỉ có liều cần dùng cho cơ thể là được sử dụng, phần còn lại được thải trừ.
Viết bình luận