Glyceryl trinitrat (Nitroglycerin) - Thuốc giãn mạch điều trị đau thắt ngực

Glyceryl trinitrat (Nitroglycerin) - Thuốc giãn mạch điều trị đau thắt ngực

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Glyceryl trinitrat (Nitroglycerin)

Tên biệt dược thường gặp: Gonitro, Minitran, Mylan-nitro, Nitro-bid, Nitro-dur, Nitroject, Nitrolingual, Nitromist, Nitrostat, Rectiv, Trinipatch

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén đặt dưới lưỡi, viên nén phóng thích kéo dài. Dung dịch tiêm

Các loại hàm lượng: 

Viên đặt dưới lưỡi: 0,3 mg, 0,4 mg, 0,6 mg.

Viên tác dụng kéo dài: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg.

Nang tác dụng kéo dài: 2,5 mg, 6,5 mg, 9,0 mg.

Khí dung xịt định liều (vào lưỡi): 200 liều/bình, 0,4 mg/liều xịt.

Thuốc mỡ: 2%.

Miếng thuốc dán: 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg/giờ.

Dung dịch tiêm: 0,5 mg/ml x 5 ml; 1 mg/ml x 10 ml; 5 mg/ml x 5 ml và 10 ml.

3. Chỉ định

• Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.
• Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác).
• Nitroglycerin còn được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp. Chỉ định này gần đây lại được cân nhắc vì một số nghiên cứu GISSI-3, ISIS-4 (1993) đa trung tâm, trên một số lớn bệnh nhân chưa chứng minh được lợi ích của các nitrat trên tỉ lệ tử vong.
• Tăng huyết áp kịch phát trong phẫu thuật (đặc biệt trong phẫu thuật tim mạch) dùng dạng truyền tĩnh mạch.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống đau thắt ngực, Thuốc giãn mạch.

Glyceryl trinitrat (nitroglycerin) là một nitrat hữu cơ, khi vào trong cơ thể được chuyển hóa thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion-S-reductase và cystein; NO kết hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R-SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển guanosin triphosphat (GTP) thành guanosin 3’5’ monophosphat vòng (GMPc).

GMPc làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hóa, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch.

Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn các động mạch và tiểu động mạch. Giãn hệ tĩnh mạch làm cho ứ đọng máu ở ngoại vi và trong các phủ tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp lực trong các buồng tim. Giãn nhẹ các tiểu động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi và áp lực thất trái trong thời gian tâm thu, hậu quả là làm giảm nhu cầu oxygen trong cơ tim (giảm hậu gánh). Liều cao làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp cơ tim. Các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.

Trong suy vành, giảm tiền gánh, giảm hậu gánh sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxygen của cơ tim, cung và cầu về oxygen của cơ tim được cân bằng sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực. Thuốc cũng làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, dùng lâu dài còn có tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.

Trong suy tim, các nitrat do làm giảm lượng máu về tim đã cải thiện tiền gánh, làm giảm áp lực thất phải và áp lực tuần hoàn phối, như vậy làm giảm các dấu hiệu ứ máu; với liều thích hợp, thuốc lại làm giảm hậu gánh, tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hơn, tăng thể tích tâm thu và cung lượng tim.

Dùng các nitrat lâu dài, dễ xảy ra hiện tượng giảm dung nạp làm mất dần tác dụng của thuốc. Người ta giải thích có thể do thiếu dự trữ -SH, do thiếu glutathion-S-reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat, do tăng thể tích nội mạch, do hoạt hóa các cơ chế làm co mạch đáp ứng với hiệu ứng giãn mạch của thuốc… Vì vậy trong ngày nên có một khoảng thời gian (ít nhất khoảng 8 giờ) không dùng thuốc.

Cơ chế tác dụng:

Nitroglycerin tác động lên các thành phần cơ trơn của thành mạch máu, làm dãn nở các tĩnh mạch ngoại biên và mức độ kém hơn các động mạch và mạch vành. Do tác dụng làm dãn nở tĩnh mạch, dung tích tĩnh mạch tăng, trong khi lượng máu về tĩnh mạch, thể tích tâm thất trái, áp lực cuối kỳ tâm trương và tiền tải đều giảm. Vì các động mạch nhỏ dãn nở nên lực cản ngoại biên giảm và hậu tải cũng giảm. Tất cả các tác dụng này dẫn đến tim làm việc bớt đi và nhu cầu về oxy thấp hơn.

Nitroglycerin làm dãn nở các động mạch vành dưới màng ngoài tim và làm giảm co thắt mạch vành. Qua các tác dụng này và do tiền tải giảm, lưu lượng máu đến tim đều hơn, sự tuần hoàn bàng hệ cùng với sự tưới máu cho các vùng thiếu máu cục bộ và vùng dưới màng trong tim được cải thiện. Dưới tác dụng của nitroglycerin, hiệu suất của tim và sự dung nạp vận động được gia tăng.

Tác dụng của nitroglycerin trên mạch máu dựa vào sự tạo lập nitrogen oxide. Nitroglycerin và các chất chuyển hoá có hoạt tính của nó được chuyển đổi sinh học trong thành mạch để cho ra nitrogen oxide (NO), một hợp chất giống hệt với yếu tố làm giảm căng nội mô nội sinh. Bằng cách hoạt hóa guanylat-cyclase và làm tăng tạo lập GMP vòng. Do ngăn các ion canxi đi vào tế bào, và tăng thải trừ ion canxi ra khỏi tế bào, sự tích tụ của cGMP làm giảm nồng độ ion canxi trong các thành phần cơ trơn của thành mạch, hậu quả là làm dãn thành phần cơ trơn của mạch máu, nghĩa là gây dãn mạch máu. Các tác dụng dãn mạch của nitroglycerin đều xảy ra ở cả nội mô nguyên vẹn lẫn bị tổn thương.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Nitroglycerin ít có hiệu lực khi uống do bị thủy phân ở dạ dày và bị thoái giáng mạnh khi qua gan. Cho ngậm dưới lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn. Thuốc bắt đầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2 phút

Dạng phun (spray): Mỗi lần phun, đưa được 0,15 – 0,4 mg nitroglycerin vào niêm mạc miệng. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được dưới 5 phút và giảm 50% trong 3 – 4 phút.

Dạng thuốc uống giải phóng kéo dài: Ớ dạng này lượng thuốc nhiều hơn để bão hòa chuyển hóa ở gan, bảo đảm nồng độ có hiệu lực trong huyết tương. Thuốc có tác dụng sau 20 – 45 phút, kéo dài 7 giờ.

Dạng tiêm: Thuốc có tác dụng ngay sau khi tiêm tĩnh mạch kéo dài 10 – 30 phút.

Dạng miếng thuốc dính vào da, thường dán vào vùng ngực trái, mỗi miếng dán chứa 5 – 10 mg nitroglycerin. Thuốc ngấm qua da, giải phóng thuốc đều đặn trong 24 giờ, có tác dụng sau 30 – 60 phút, nồng độ trong huyết tương on định sau 24 giờ, giảm nhanh sau khi ngừng dán.

Dạng thuốc mỡ: Thuốc thấm qua da, có tác dụng sau 15 – 60 phút.

Phân bố

Glycerin trinitrat phân bố rộng trong cơ thể, ở người lớn nam giới, thể tích phân bố biểu kiến là 200 lít. Trên chuột, thuốc phân bố nhiều ở gan, thận, tiếp theo là tim, phối, lách, thận. Hiện chưa có thông tin thuốc phân bố trong sữa. ở nồng độ 50 – 500 nanogam/ml thuốc gắn 60% với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Thời gian bán hủy huyết tương là 3 – 4 phút. Như vậy tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 – 2 phút, kéo dài 30 phút.

Thải trừ

Tốc độ thải trừ của thuốc là 1 lít/kg/phút, chủ yếu qua đường nước tiểu.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Huyết áp thấp, trụy tim mạch.
• Thiếu máu nặng.
• Tăng áp lực nội sọ do chấn thương đầu hoặc xuất huyết não.
• Nhồi máu cơ tim thất phải.
• Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
• Viêm màng ngoài tim co thắt.
• Dị ứng với các nitrat hữu cơ.
• Glôcôm góc đóng.
• Dùng kèm với các thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5) như: sildenafil, tadalafil, vardenafil.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Khi dùng thuốc, phải tăng liều từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số bệnh nhân; nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.
• Khi dùng liều cao, không nên giảm thuốc đột ngột.
• Thận trọng khi dùng cho người bệnh suy gan, suy thận nặng, suy tuyến giáp, suy dinh dưỡng. Phải bỏ miếng thuốc dán đi trước khi đánh sốc điện tim hoặc chụp MRI

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Đặc biệt khi mới bắt đầu điều trị, thuốc có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do đó khi mới bắt đầu dùng thuốc không được lái xe hay vận hành máy móc – trong một thời gian tùy theo từng trường hợp. Sau đó, mức độ giới hạn phải được bác sĩ quyết định theo từng trường hợp một.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt; giãn các mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp; giãn các mạch trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu. Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng thuốc cho những người bệnh có huyết áp đã thấp, người cao tuối. Có thể có nối ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa.

Với liều cao hơn liều điều trị, có thể gây methemoglobin máu do thuốc oxy hóa Fe²+ của huyết cầu tố thành Fe³+ làm cho huyết cầu tố không vận chuyển được oxy.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng glyceryl trinitrat trong điều trị những người mang thai còn hạn chế, nhất là vào 3 tháng đầu của thời kỳ thai nghén.

Cho con bú

Thuốc được tiết vào sữa mẹ nên thận trọng dùng thuốc khi cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có tài liệu nghiên cứu rõ ràng.

5.6. Tương tác thuốc

• Dùng rượu đồng thời với glyceryl trinitrat có thể gây nên hạ huyết áp nghiêm trọng.
• Những thuốc chống tăng huyết áp, giãn mạch, lợi tiểu đều có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp do glyceryl trinitrat gây nên, đặc biệt ở người cao tuối.
• Nitroglycerin làm tăng tác dụng của: Amifostin, rituximab, rosiglitazon.
• Tác dụng của nitroglycerin bị tăng lên bởi: Diazoxid, dẫn chất của prostacyclin.
• Nitroglycerin làm giảm tác dụng của: Alteplase, heparin.
• Tác dụng của nitroglycerin bị giảm bởi: Methylphenidat, yohimbin.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Nitroglycerin dùng quá liều có thể gây nên hạ huyết áp nghiêm trọng kèm theo trụy tim mạch, ngất, đau đầu dữ dội, chóng mặt, rối loạn thị giác, tăng áp lực nội sọ, buồn nôn và nôn, đau quặn bụng, ỉa chảy, khó thở, methemoglobin huyết, bại liệt, hôn mê.

Xử trí 

Cần để bệnh nhân ở tư thế nằm, nâng cao 2 chân, nhằm mục đích cải thiện lượng máu trở về từ tĩnh mạch. Phải truyền dịch và phải giữ cho đường thở được thông thoáng. Không nên dùng những chất co mạch vì có hại nhiều hơn lợi. Khi methemoglobin huyết xuất hiện, cần xử trí bằng tiêm dung dịch xanh methylen. Phải thực hiện rửa dạ dày sớm nếu thuốc được dùng qua đường tiêu hóa. Nếu uống lượng lớn thuốc, có thể dùng than hoạt trong vòng 1 giờ.