Ropivacain hydroclorid - Thuốc gây tê tại chỗ

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Ropivacaine là một loại thuốc gây tê cục bộ, nhóm aminoamide thường được AstraZeneca tiếp thị dưới tên thương mại Naropin. Nó hiện diện dưới dạng hỗn hợp raxemic của các đồng phân đối quang có tỷ lệ bằng nhau của các dạng “S” và “R”. Dạng bán trên thị trường có chứa thành phần hoạt chất là đồng phân đối ảnh S duy nhất.

Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Ropivacain hydroclorid

Tên biệt dược thường gặp: Naropin, Anaropin

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm

Ropivacain hydroclorid 2mg/ml. Ropivacain hydroclorid 5mg/ml, Ropivacain hydroclorid 7.5mg/ml

3. Chỉ định

• Gây tê phẫu thuật

- Gây tê ngoài màng cứng trong phẫu thuật, bao gồm cả mé đẻ. 

- Gây tê nội tủy mạc (dưới màng nhện) 

- Phong bế thần kinh lớn 

- Phong bế than kinh ngoại biên và gây tê vùng có chọn lọc

• Giảm đau cấp

- Truyền liên tuc ngoài màng cứng hoặc tiêm liều cao gián đoạn để giảm đau sau phẫu thuật hoặc giảm đau khi sinh. 

- Phong bề thần kinh ngoại biên và gây tê vùng có chọn lọc 

- Phong bế thần kinh ngoai biên liên tuc bằng cách truyền hoặc tiêm gián đoạn, ví dụ: kiểm soát đau sau phẫu thuật.

• Giảm đau cấp ở trẻ em (trong và sau phẫu thuật)

- Phong bế ngoài màng cứng vùng thắt lưng cùngởtrẻ sơ sinh, trẻ nhũ nhi và trẻ < 12 tuôi. 

- Truyền liên tục ngoài màng cứng cho trẻ sơ sinh, trẻ nhũ nhi và trẻ <12 tuổi

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: thuốc gây tê tại chỗ, mã ATC: N01B B09. 

Ropivacaine, một đối quang tinh khiết, là thuốc gây tê tại chỗ nhóm amide. Ropivacaine gây ức chế có hồi phục dẫn truyền xung thần kinh bằng cách ức chế vận chuyển ion natri đi vào mảng tế bào thần kinh. Thuốc cũng có tác động tương tự trên màng tế bào dễ bị kích thích ở não và cơ tim. Ropivacaine có tác dụng gây tê và giảm đau. Ở liều cao có tác dụng gây tê phẫu thuật, còn dùng liều thấp có thể gây ra ức chế cảm giác (giảmđau) bằng cách giới hạn và phong bế hệ không vận động. Việc dùng thêm adrenaline không cải thiện được thời gian và cường độ của ức chế do ropivacaine tạo ra. Ropivacaine có ít tác dụng phụ lên sự co thắt của cơ tim in vitro hơn so với levobupivacaine và bupivacaine. Tác dụng trên tim đo được ở nhiều nghiên cứu in vivo trên động vật cho thấy ropivacaine có độc tính trên tim thấp hơn, cả về số lượng và chất lượng, so với bupivacaine. Ropivacaine it kéo giãn phức hợp QRS hơn so với bupivacaine và sự thay đổi xảy ra ở liều ropivacaine va levobupivacaine cao hon so vai bupivacaine.

Các tác dụng trực tiếp lên tim mạch của thuốc gây tê tại chỗ bao gồm chậm dẫn truyền, ức chế co bóp cơ tim và cuối cùng là loạn nhịp tìm và ngừng tim. Ở chó sau khi được tiêm tĩnh mạch ropivacaine cho đến trụy tim dễ hồi tỉnh hơn so với sau khi sử dụng levobupivacaine và bupivacaine, mặc dù nồng độ thuốc tự do tronghuyết thanh cao hơn. Điềunày cho thay ropivacaine có giới hạn an toàn rộng hơn so với hai thuốc kia trong trường hợp vô tình tiêm nhằm vào mạch hoặc quá liều.

Cừu cái có thai không cho thấy sự nhạy cảm hơn với các độc tính toàn thân của ropivacaine so với cừu cái bình thường Khi truyền tinh mach ropivacaine trên người tinh nguyện khỏe mạnh cho thấy khả năng gây độc tính trên thần kinh trung ương và timmạch ít hơn đáng kể so với truyền bupivacaine. Đối với bupivacaine, các triệu chứng trên thần kinh trung ương cũng tương tự nhưng xuất hiện ở liều và nồng độ huyết thanh thắp hơn, và kéo dài hơn. Ropivacaine gây mở rộng khoảng QRS ít hơn so với bupivacaine. 

Các tác dụng gián tiếp trên tim mạch (tăng huyết áp, chậm nhịp tim) có thể xuất hiện sau phong bế ngoài màng cứng, phụ thuộc. vào mức độ lan rộng phong bé giao cảm đồng thời. Tuy nhiên, những triệu chứng này ít xuất hiện hơn ở trẻ em. 

Nếu một lượng thuốc lớn đi vào tuần hoàn, các triệu chứng thần kinh trung ương và tim mạch sẽ xuất hiện nhanh chóng (xem“Quá liều”)

4.2. Dược động học

Hấp thu

Nồng độ ropivacaine tronghuyết tương phụ thuộc vào liều, loại phong bế và sự phân bố mạch vịở trí tiêm. Ropivacaine có dược lực học tuyến tính, ví dụ: nồng độ tối đa trong huyết tương tỷ lệ với liều. Ropivacaine hấp thu hoàn toàn và theo hai pha từ khoang ngoài màng cứng, với thời gian bán thải của hai pha theo thứ tự là 14 phút và 4 giờ. Pha hấp thu chậm là yếu tố làm ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ ropivacaine, giải thích lý do tại sao sau khi tiêm ngoài màng cứng thời gian bán thải pha cuối kéo dài hơn sau khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Trong huyết tương, ropivacaine chủ yếu liên kết với α 1- acid glycoprotein trong đó dạng tự do chiếm xấp xỉ 6%. Thể tích phân bố ở trạng thái hằng định là 47 lít. Nồng độ huyết tương toàn phần của ropivacaine và PPX tăng lên khi truyền liên tục ngoài màng cứng, phụ thuộc vào sự tăng α 1-acid glycoprotein sau phẫu thuật. Sự tăng của ropivacaine tự do, hoạt hóa dược lý là thấp hơn đáng kể so với sự tăng của ropivacaine toàn phần. Nồng độ trung bình của PPX tự do cao hơn 7-9 lần so với nồng độ trung bình của ropivacaine tự do sau khi truyền ngoài màng cứng liên tục 72 giờ. 

Ropivacaine co thể đi qua nhau thai với nồng độ ropivacaine tự do cân bằng nhau ở mẹ và thai nhi. Lượng protein liên kết trong máu của thai nhi thấp hơn trong máu mẹ nên nồng độ thuốc trong huyết tương toàn phần của thai nhi sẽ thấp hơn của mẹ.

Chuyển hóa

Ropivacaine được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi phản ứng hydroxyl hóa nhân thơm tạo thành 3-hydroxy-ropivacaine (được chuyển hóa bởi CYP1A2) và phản ứng khử N-alkyl thành PPX (được chuyên hóa bởi CYP3A4). PPX là một chât chuyên hóa hoạt động. Ngưỡng gây độc của PPX tự do trong huyết tương trên thần kinh trung ương của chuột cao gấp khoảng 20 lần so với ropivacaine tự do. PPX là một chất chuyển hóa ít quan trọng khi dùng một liều, nhưng là một chất chuyển hóa rất quan trọng khi truyền ngoài màng cứng liên tục.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa được thải trừ qua thận. Khoảng 1% ropivacaine đơn liều thải trừ dưới dạng chưa chuyển hóa. Ropivacaine có độ thanh thải huyết tương toàn phần trung bình là 440mL/phút, độ thanh thải của ropivacaine không gắn kết là 8 L/phút và độ thanh thải ở thận là 1 mL/phút. Thời gian bán thải pha cuối là 1,8 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, và tỷ lệ chiết xuất ở mô gan là trung gian, khoảng 0,4.

* Nhi khoa

Đặc điểm dược lực học của ropivacaine đã được xác định thông qua một phân tích gộp của sáu nghiên cứu trên 192 trẻ em từ 0 đến 12 tuổi.

Trong những năm đầu đời, độ thanh thải ropivacaine và PPX tự do phụ thuộc vào cân nặng và tuổi. Ảnh hưởng của tuổi được xem xét dựa trên chức năng gan chưa trưởng thành và độ thanh thải tính theo cân nặng đạt tối đa ở trẻ khoảng 1-3 tuổi. Độ thanh thải của ropivacaine tự do tăng từ 2,4 L/h/kg ở trẻ sơ sinh và 3,6 L/h/kg khi 1 tháng tương ứng lên khoảng 8-16 L/h/kgở trẻ trên 6 tháng.

Tương tự, thể tích phân bố của ropivacaine tự do, chuẩn hóa theo trọng lượng cơ thể, tăng theo tuổi và đạt mức tối đa vào lúc 2 tuổi. Thể tích phân bố của ropivacaine tự do tăng từ 22L/kg ở trẻ sơ sinh và 26 L/kg ở trẻ 1 tháng lên 42-46 L/kg tương ứng ở trẻ lớn hơn 6 tháng tuổi.

Thời gian bán thải của ropivacaine dài hơn, 5-6 giờ ở trẻ sơ sinh và 1 tháng tuổi so với 3 giờ ở trẻ lớn tuổi hơn. 

Thời gian bán thải của PPX còn dài hơn, khoảng 43 giờ ở trẻ sơ sinh và 26 giờ ở trẻ 1 tháng tuổi so với 15 giờ ở trẻ lớn tuôi hơn. 

Do chức năng gan chưa hoàn thiện, trẻ sơ sinh và đôi khi trẻ 1-6 tháng tuổi có mức phân liều toàn thân cao hơn so với trẻ lớn tuổi hơn. Liều chỉ định truyền ngoài màng cứng liên tục sẽ giải thích cho sự khác biệt này (xem bảng mô tả nồng độ thuốc tự do mô phỏng và quan sát được).

Giá trị trung bình mô phỏng của Cumax, dạng tự do sau phong bế ngoài màng cứng chùm đuôi ngựa (đơn liều). 

Giá trị trung bình mô phỏng và quan sát được của Cuss dạng tự do sau 72h truyền liên tục ngoài màng cứng.

Một số trẻ sơ sinh (n=81) được tiếp xúc với ropivacaine qua người mẹ trong quá trình sinh đẻ có nồng độ tối đa trong máu cuống rốn lúc sinh bằng với trẻ em sử dụng ropivacaine cho phong bế ngoài màng cứng (0,03- 0,11 mg/L). Để đánh giá giới hạn an toàn của liều chỉ định, tổng nồng độ tự do được mô phỏng trong huyết thanh của ropivacaine và PPX. 

Sự mô phỏng này ước tính nếu tăng liều chỉ định đối với phong bé ngoài màng cứng chùm đuôi ngựa lên 2,7 lần ở nhóm bé nhất (0-1 tháng) và 7,4 lần ở nhóm tuổi 1-10 tuổi sẽ làm tăng nông độ thuốc tự do trong huyết tương có thể đạt ngưỡng gây độc toàn thân (0,34 mg/L) ở 5 % quần thể nghiên cứu (đạt 95 % giá trị ngưỡng trong khoảng dự đoán). Đối với truyền liên tục ngoài màng cứng, nêu tăng liều chỉ định lên 1,8 lần ở nhóm bé nhất (0- 1 thang) va 3,8 lần ở nhóm tuổi 1-10 tuổi thì sẽ đạt ngưỡng gây độc toàn thân (0,34 mg/L) ở 5 % quần thể nghiên cứu.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều dùng này áp dụng với dạng [dạng bào chế] [hoạt chất] [hàm lượng]

Thuốc phải được sử dụng bởi hoặc dưới sự giám sát chặt chẽ của các bác sĩ có kinh nghiệm về gây tê vùng. Mục tiêu là nên dùng liều thấp nhát mà vẫn đạt được hiệu quả gây tê mong muốn. 

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi 

Các mức liều dưới đây là hướng dẫn cho việc điều trị và liều lượng cần được điều chỉnh theo mức độ phong bề và tình trạng chung của bệnh nhân. 

Gây tê phẫu thuật thường cần dùng liều cao và nồng độ cao hơn so với nồng độ 2 mg/mL được chỉ định chung cho giảm đau cấp.

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hay bát kỳ tá dược nào của thuốc.
• Quá mẫn với các chát gây tê tại chỗ nhóm amide.

5.2. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân có thể trạng không tốt do tuổi tác hoặc do các yếu tố gây tổn thương khác như phong bế hoàn toàn hoặc một phần dẫn truyền thần kinh tim
• Bệnh gan tiến triển
• Suy thận nặng
• Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III (như Amidarone) nên được giám sát cần thận và theo dõi điện tâm đồ vì tác dụng cộng hợp trên tim.

5.3. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Phân loại tác dung không mong muốn 

Những tác dụng không mong muốn_dưới đây bao gồm các biến chứng liên quan đến kỹ thuật gây tê, không phụ thuộc vào loại thuốc gây tê đã sử dụng Các biến chứng thần kinh. Rối loạn chức năng hệ thần kinh và tủy sống (như hội chứng ống tủy trước, viêm màng nhện, hội chứng chùm đuôi ngựa) có liên quan đến gây tê tủy sống và ngoài màng cứng. Phong bế toàn bộ tủy sống Phong bé toàn bộ tủy sống có thể xảy ra khi liều tiêm ngoài màng cứng bị tiêm nhằm vào nội tủy mạc hoặc khi dùng liều tiêm tủy sống quá cao. Quá liều và tiêm nhằm vào mạch máu có thể gây ra những tác hại nghiêm trọng (xem mục “Quá liều")

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Ngoại trừ trường hợp tiêm ngoài mảng cứng trong sản khoa, chưa có dữ liệu đầy đử nào về việc sử dung ropivacaine ở phụ nữ có thai. Các thử nghiệm trên động vật cho thấy không gây hại trực tiếp hay gián tiếp lên thai kỳ, sự phát triển của bào thai, quá trình sinh và sự phát triển sau khi sinh. 

Việc sử dụng thuốc theo đường tiêm nội tủy mạc (dưới màng nhện) trong mổ đẻ vẫn chưa được nghiên cứu.

Cho con bú

Người ta chưa xác định được Ropivacaine có thê qua sữa mẹ hay không.

5.5. Tương tác thuốc

Cần thận trọng khi dùng ropivacaine đồng thời với các thuốc có cấu trúc tương tự các thuốc gây tê tại chỗ, ví dụ như các thuốc chống loạn nhịp nhóm IB do có thể làm tăng độc tính. 

Các nghiên cứu về tương tác thuốc đặc hiệu giữa các thuốc gây tê tại chỗ và thuốc chống loạn nhịp nhóm III (như là Amiodarone) chưa được thực hiện, tuy nhiên cân thận trọng khi phối hợp (xem mục “Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng”). 

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, độ thanh thải ropivacaine bị giảm đến 77% khi dùng đồng thời với fluvoxamine, một chất có khả năng cạnh tranh với CYP1A2. CYP1A2 liên quan đến sự hình thành của 3-hydroxy ropivacaine, một chất chuyển hóa chính. Do đó, một chất ức chế CYP1A2 mạnh, như fluvoxamine và enoxacin, dùng đồng thời với Ropivacaine có thể gây ra tương tác về chuyển hóa dẫn tới tăng nồng độ Ropivacaine trong huyết thanh. Cần tránh việc sử dụng kéo dài ropivacaine ở bệnh nhân đang điều trị với các chất ức chế CYP1A2 mạnh.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Phản ứng nhiễm độc toàn thân chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh trung ương và hệ tim mạch. Các phản ứng này là kết quả của nồng độ các chất gây tê tại chỗ trong máu cao do tiêm nhằm vào mạch máu, quá liều hoặc hấp thu thuốc quá nhanh ở những vùng tập trung nhiều mạch máu. Triệu chứng trên thần kinh trung ương của các thuốc amide là giống nhau, trong khi đó các triệu chứng trên tim mạch lại phụ thuộc hơn vào thuốc amide là giống nhau, cả số lượng và chất lượng của từng thuốc. 

Tiêm nhầm vào mạch máu các chất gây tê tại chỗ có thể ngay lập tức gây ra các phản ứng độc tính toàn thân (trong vòng vài giây đến vài phút). Trường hợp quá liều, độc tính toàn thân xuất hiện muộn hơn (15-60 phút sau khi tiêm) do nồng độ thuốc trong máu tăng chậm hơn.

Độc tính lên thần kinh trung ương: diễn ra từ từ, với các triệu chứng và phản ứng ngày càng nặng. Các triệu chứng đầu tiên thường là xây xẫm, mắt cảm giác quanh miệng, tê lưỡi, tăng thính lực, ù tai và rối loạn thị giác. Loạn ngôn, giật cơ và/hoặc rùng mình là những triệu chứng trầm trọng hơn và xuất hiện trước khi co giật toàn thân. Không nên nhằm lẫn những/ dấu hiệu này với hoạt động thần kinh thông thường. 

Mất ý thức và động kinh cơn lớn có thể xảy ra, kéo dài từ vài giây đến nhiều phút. Giảm oxy và tăng CO2 huyết xuất hiện nhanh trong khi co giật do tăng hoạt động của cơ,và oxy trong máu không đủ kèm theo tắc nghẽn hô hấp có thể xảy ra. Trường hợp nặng có thê gây ngạt thở. Nhiễm toan máu, tăng kali máu, giảm canxi máu và thiếu oxy làm gia tăng và kéo dài độc tinh của các thuốc gây tê tại chỗ. 

Sự hồi phục của bệnh nhân phụ thuộc vào sự chuyển hóa, thải trừ và tái phân bố của thuốc gây tê tại chỗ ở hệ thần kinh trung ương. Hồi phục xảy ra nhanh trừ khi đã sử dụng lượng lớn thuốc gây tê tại chỗ. 

Tác dụng lên tim mạch thường nghiêm trọng hơn và bắt đầu bởi các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh trung ương, các tác động hệ thần kinh trung ương báo trước có thể không xuất hiện trừ trường hợp bệnh nhân đang sử dụng thuốc gây tê toàn thân hoặc thuốc an thần mạnh. Nồng độ thuốc trong máu cao có thể dẫn đến hạ huyết áp, chậm nhịp tim, loạn nhịp tim và thậm chí là ngừng tim. Nhưng trong một số trường hợp hiếm gặp, ngừng tim có thể xuất hiện mà không có các dấu hiệu nhiễm độc TKTW báo trước. Ở trẻ em, phong bế thường xảy ra trong quá trình gây tê toàn thân. Cần phải giám sát chặt chẽ những dấu hiệu nhiễm độc sớm ở nhóm bệnh nhân này.

Xử trí 

Nếu xuất hiện các dấu hiệu nhiễm độc toàn thân cấp, cần dừng ngay việc sử dụng các thuốc gây tê tại chỗ. Cần tiến hành các biện pháp điều trị trực tiếp nhằm chấm dứt nhanh các triệu chứng thần kinh trung ương (co giật và ức chế thần kinh trung ương) để duy trì quá trình oxy hóa và tuần hoàn. Phải cho thở oxy liên tục và thông khí nếu cần. Nếu các cơn co giật không tự động ngừng sau 15-20 giây, cần tiêm tĩnh mạch natri thiopentone 1-3 mg/kg để trợ hô hắp, hoặc diazepam 0,1 mg/kg (có tác động chậm hơn nhiều). Tình trạng co giật kéo dài có thể gây nguy hiểm đến tình trạng thông khí và thở oxy của bệnh nhân. Tiêm thuốc giãn cơ (ví dụ suxamethonium 1 mg/kg) giúp cải thiện tình trạng thông khí và thở oxy của bệnh nhân nhưng việc này yêu cầu phải có kinh nghiệm đặt ống nội khí quản và thông khí. 

Nếu ngừng tuần hoàn xảy ra, cần lập tức tiền hành hồi sức tim phổi. Thở oxy tối ưu, thông khí và hỗ trợ tuần hoàn cũng như điều trị nhiễm toan huyết có vai trò quyết định. Nếu xuất hiện hạ huyết áp/ chậm nhịp tim, nên tiêm tĩnh mạch một thuốc tăng huyết áp như ephedrine 5-10 mg (có thé lặp lại sau 2-3 phút). Trong trường hợp suy tim, cần tiến hành xoa bóp tim. Trong trường hợp ngừng tim, cần hồi sức kéo dài hơn để cải thiện kết quả Khi điều trị các triệu chứng nhiễm độ cở trẻ em, liều dùng được tính dựa theo độ tuổi và cân nặng.