Thuốc dán ngoài da Fentanyl - thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm không steroid

Thuốc dán ngoài da Fentanyl - thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm không steroid

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Fentanyl

Tên biệt dược thường gặp: Durogesic 50 µg/h, Durogesic 25 µg/h, Durogesic 12 µg/h

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Miếng dán phóng thích qua da

Các loại hàm lượng: Fentanyl 8,4 mg, Fentanyl 4,2 mg, Fentanyl 2,1 mg

3. Chỉ định

- Người lớn

Fentanyl được chỉ định để kiểm soát các cơn đau mãn tính nghiêm trọng cần dùng opioid liên tục trong thời gian dài.

- Trẻ em

Quản lý lâu dài các cơn đau mãn tính nghiêm trọng ở trẻ em từ 2 tuổi đang điều trị bằng opioid.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, Thuốc phiện: dẫn xuất phenylpiperidin.

Cơ chế hoạt động: Fentanyl là thuốc giảm đau opioid, tương tác chủ yếu với thụ thể µ opioid. Các hoạt động điều trị chính của nó là giảm đau và an thần.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Fentanyl có hệ thống liên tục trong thời gian áp dụng 72 giờ. Sau khi ứng dụng Fentanyl, da dưới hệ thống hấp thụ fentanyl và một kho fentanyl tập trung ở các lớp da trên. Fentanyl sau đó sẽ có sẵn cho hệ tuần hoàn. Chất nền polyme và sự khuếch tán của fentanyl qua các lớp của da đảm bảo rằng tốc độ giải phóng là tương đối ổn định. Gradient nồng độ tồn tại giữa hệ thống và nồng độ thấp hơn trong da thúc đẩy sự giải phóng thuốc. Sinh khả dụng trung bình của Fentanyl sau khi dán miếng dán qua da là 92%.

Sau lần sử dụng Fentanyl đầu tiên, nồng độ Fentanyl trong huyết thanh tăng dần, thường giảm dần trong khoảng từ 12 đến 24 giờ và tương đối ổn định trong khoảng thời gian còn lại của thời gian sử dụng 72 giờ. Vào cuối lần bôi thứ hai 72 giờ, nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định đạt được và được duy trì trong các lần bôi tiếp theo của miếng dán có cùng kích thước. Do tích lũy, giá trị AUC và C tối đa trong khoảng thời gian dùng thuốc ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 40% so với sau một lần sử dụng. Bệnh nhân đạt và duy trì nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định được xác định bởi sự thay đổi của từng cá nhân về độ thẩm thấu qua da và độ thanh thải của Fentanyl trong cơ thể. Đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ cao giữa các đối tượng trong huyết tương.

Một mô hình dược động học đã gợi ý rằng nồng độ Fentanyl trong huyết thanh có thể tăng 14% (khoảng 0-26%) nếu một miếng dán mới được dán sau 24 giờ thay vì áp dụng trong 72 giờ.

Nhiệt độ da tăng cao có thể tăng cường sự hấp thụ của Fentanyl bôi qua da. Sự gia tăng nhiệt độ da thông qua việc sử dụng miếng đệm làm nóng ở chế độ cài đặt thấp trên hệ thống Fentanyl trong 10 giờ đầu tiên của một ứng dụng duy nhất đã làm tăng giá trị AUC trung bình của Fentanyl lên 2,2 lần và nồng độ trung bình khi kết thúc ứng dụng nhiệt lên 61%.

Phân bố

Fentanyl được phân phối nhanh chóng đến các mô và cơ quan khác nhau, thể tích phân phối lớn (3 đến 10 L/kg sau khi tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân). Fentanyl tích tụ trong cơ xương và chất béo và được giải phóng từ từ vào máu.

Trong một nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng Fentanyl qua da, độ gắn kết với protein huyết tương trung bình là 95% (khoảng 77-100%). Fentanyl vượt qua hàng rào máu não dễ dàng. Nó cũng đi qua nhau thai và được bài tiết qua sữa mẹ.

Chuyển hóa

Fentanyl là một hoạt chất có độ thanh thải cao và được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi chủ yếu bởi CYP3A4 ở gan. Chất chuyển hóa chính, norfentanyl, và các chất chuyển hóa khác không hoạt động. Da dường như không chuyển hóa Fentanyl được phân phối qua da. Điều này đã được xác định trong một thử nghiệm tế bào sừng ở người và trong các nghiên cứu lâm sàng, trong đó 92% liều được cung cấp từ hệ thống được coi là Fentanyl không thay đổi xuất hiện trong tuần hoàn toàn thân.

Thải trừ

Sau khi áp dụng bản vá 72 giờ, thời gian bán hủy trung bình của Fentanyl dao động từ 20 đến 27 giờ. Do việc tiếp tục hấp thu Fentanyl từ da sau khi gỡ bỏ miếng dán, thời gian bán thải của Fentanyl sau khi dùng qua da dài hơn khoảng 2 đến 3 lần so với tiêm tĩnh mạch.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, tổng giá trị thanh thải trung bình của Fentanyl trong các nghiên cứu nói chung nằm trong khoảng từ 34 đến 66 L/h.

Trong vòng 72 giờ sau khi dùng Fentanyl IV, khoảng 75% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu và khoảng 9% liều dùng vào phân. Bài tiết chủ yếu xảy ra dưới dạng chất chuyển hóa, với ít hơn 10% liều dùng được bài tiết dưới dạng hoạt chất không thay đổi.

* Nhi khoa

Nồng độ Fentanyl được đo ở hơn 250 trẻ em từ 2 đến 17 tuổi được dán các miếng dán fentanyl trong khoảng liều từ 12,5 đến 300 µg / h. Điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, độ thanh thải (L/h/kg) dường như cao hơn khoảng 80% ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi và cao hơn 25% ở trẻ em từ 6 đến 10 tuổi so với trẻ em từ 11 đến 16 tuổi. dự kiến ​​sẽ có một khoảng trống tương tự như người lớn. Những phát hiện này đã được xem xét trong việc xác định các khuyến nghị dùng thuốc cho bệnh nhi

* Người già

Dữ liệu từ các nghiên cứu tiêm tĩnh mạch với Fentanyl cho thấy bệnh nhân cao tuổi có thể bị giảm độ thanh thải, thời gian bán thải kéo dài và họ có thể nhạy cảm với thuốc hơn bệnh nhân trẻ tuổi. Đối tượng cao tuổi khỏe mạnh có dược động học của fentanyl không khác biệt đáng kể so với đối tượng trẻ khỏe mạnh mặc dù nồng độ đỉnh trong huyết thanh có xu hướng thấp hơn và giá trị thời gian bán thải có nghĩa là kéo dài đến khoảng 34 giờ. Bệnh nhân cao tuổi cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu ngộ độc fentanyl và giảm liều nếu cần

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với tá dược

• Suy hô hấp nghiêm trọng.

• Đau cấp tính hoặc sau phẫu thuật vì không có cơ hội để điều chỉnh liều trong thời gian sử dụng ngắn hạn và do giảm thông khí nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng có thể dẫn đến.

5.2. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

Bệnh nhân đã trải qua các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng nên được theo dõi ít ​​nhất 24 giờ sau khi loại bỏ Fentanyl, hoặc hơn, khi các triệu chứng lâm sàng quy định, vì nồng độ Fentanyl trong huyết thanh giảm dần và giảm khoảng 50% từ 20 đến 27 giờ sau đó.

Bệnh nhân và người chăm sóc của họ phải được hướng dẫn rằng Fentanyl có chứa một hoạt chất với một lượng có thể gây tử vong, đặc biệt là đối với trẻ em. Vì vậy, họ phải giữ tất cả các miếng dán tránh xa tầm nhìn và tầm với của trẻ em, cả trước và sau khi sử dụng.

Do những rủi ro, bao gồm cả kết quả tử vong, liên quan đến việc vô tình nuốt phải, lạm dụng và lạm dụng, bệnh nhân và người chăm sóc của họ phải được khuyên giữ Fentanyl ở một nơi an toàn và bảo mật, không cho người khác tiếp cận.

Trạng thái chưa sử dụng opioid và không dung nạp opioid

Sử dụng Fentanyl ở bệnh nhân chưa từng dùng opioid có liên quan đến rất hiếm trường hợp bị ức chế hô hấp đáng kể và / hoặc tử vong khi được sử dụng như liệu pháp opioid ban đầu, đặc biệt ở những bệnh nhân bị đau không do ung thư. Khả năng giảm thông khí nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng tồn tại ngay cả khi liều Fentanyl thấp nhất được sử dụng để bắt đầu điều trị ở bệnh nhân chưa sử dụng opioid, đặc biệt là ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Xu hướng phát triển khả năng chịu đựng rất khác nhau giữa các cá nhân. Khuyến cáo rằng Fentanyl được sử dụng cho những bệnh nhân đã chứng minh được khả năng dung nạp opioid.

Suy hô hấp

Một số bệnh nhân có thể bị ức chế hô hấp đáng kể với Fentanyl; bệnh nhân phải được quan sát về những tác dụng này. Suy hô hấp có thể kéo dài sau khi loại bỏ miếng dán Fentanyl. Tỷ lệ ức chế hô hấp tăng khi tăng liều Fentanyl.

Opioid có thể gây rối loạn hô hấp liên quan đến giấc ngủ bao gồm chứng ngưng thở khi ngủ trung ương (CSA) và tình trạng thiếu oxy liên quan đến giấc ngủ. Sử dụng opioid làm tăng nguy cơ CSA phụ thuộc vào liều lượng. Ở những bệnh nhân có CSA, hãy xem xét giảm tổng liều opioid.

Rủi ro do sử dụng đồng thời thuốc trầm cảm của hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm các loại thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các loại thuốc liên quan, rượu và thuốc gây ngủ trầm cảm CNS.

Sử dụng đồng thời Fentanyl và các loại thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các loại thuốc có liên quan, rượu, hoặc thuốc gây ngủ ức chế thần kinh trung ương, có thể dẫn đến an thần, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong. Do những rủi ro này, nên kê đơn đồng thời với thuốc an thần cho những bệnh nhân không thể lựa chọn điều trị thay thế. Nếu quyết định kê toa Fentanyl đồng thời với thuốc an thần, nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và thời gian điều trị càng ngắn càng tốt.

Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để tìm các dấu hiệu và triệu chứng của suy hô hấp và dùng thuốc an thần. Về khía cạnh này, nên thông báo cho bệnh nhân và người chăm sóc của họ biết về các triệu chứng này.

Bệnh phổi mãn tính

Fentanyl có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân tắc nghẽn mãn tính hoặc bệnh phổi khác. Ở những bệnh nhân này, opioid có thể làm giảm đường hô hấp và tăng sức cản đường thở.

Hiệu quả điều trị lâu dài và khả năng chịu đựng

Ở tất cả các bệnh nhân, khả năng dung nạp với các tác dụng giảm đau, tăng kali huyết, phụ thuộc thể chất và phụ thuộc tâm lý có thể phát triển khi dùng opioid lặp đi lặp lại, trong khi khả năng dung nạp không hoàn toàn được phát triển đối với một số tác dụng phụ như táo bón gây ra opioid. Đặc biệt ở những bệnh nhân bị đau mãn tính không do ung thư, người ta đã báo cáo rằng họ có thể không cảm thấy cải thiện đáng kể về cường độ đau do điều trị opioid liên tục trong thời gian dài. Khuyến cáo đánh giá lại sự phù hợp của việc tiếp tục sử dụng Fentanyl thường xuyên tại thời điểm gia hạn đơn thuốc ở bệnh nhân. Khi quyết định rằng không có lợi cho việc tiếp tục, nên áp dụng chuẩn độ giảm dần để giải quyết các triệu chứng cai nghiện.

Không ngừng đột ngột Fentanyl ở bệnh nhân phụ thuộc vào opioid. Hội chứng cai thuốc có thể xảy ra khi ngừng điều trị đột ngột hoặc giảm liều.

Đã có báo cáo rằng việc giảm nhanh Fentanyl ở một bệnh nhân phụ thuộc vào opioid có thể dẫn đến các triệu chứng cai nghiện nghiêm trọng và đau không kiểm soát. Khi bệnh nhân không cần điều trị nữa, nên giảm liều dần dần để giảm thiểu các triệu chứng cai nghiện. Giảm dần từ liều cao có thể mất vài tuần đến vài tháng.

Hội chứng cai nghiện ma túy dạng thuốc phiện được đặc trưng bởi một số hoặc tất cả các biểu hiện sau: bồn chồn, chảy nước mắt, rong kinh, ngáp, đổ mồ hôi, ớn lạnh, đau cơ, giãn đồng tử và đánh trống ngực. Các triệu chứng khác cũng có thể phát triển bao gồm khó chịu, kích động, lo lắng, tăng vận động, run, suy nhược, mất ngủ, chán ăn, đau quặn bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tăng huyết áp, tăng nhịp hô hấp hoặc nhịp tim.

Rối loạn sử dụng opioid (lạm dụng và lệ thuộc)

Sử dụng Fentanyl nhiều lần có thể dẫn đến rối loạn sử dụng Opioid (OUD). Lạm dụng hoặc cố ý sử dụng sai Fentanyl có thể dẫn đến quá liều và / hoặc tử vong. Nguy cơ phát triển OUD tăng lên ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình (cha mẹ hoặc anh chị em) bị rối loạn sử dụng chất gây nghiện (bao gồm cả rối loạn sử dụng rượu), ở những người đang sử dụng thuốc lá hoặc ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân về các rối loạn sức khỏe tâm thần khác (ví dụ: trầm cảm nặng, lo âu và rối loạn nhân cách). Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc opioid nên được theo dõi các dấu hiệu của OUD, chẳng hạn như hành vi tìm kiếm ma túy (ví dụ như yêu cầu nạp thuốc quá sớm), đặc biệt với những bệnh nhân có nguy cơ gia tăng. Điều này bao gồm việc xem xét sử dụng đồng thời opioid và thuốc hoạt động tâm thần (như benzodiazepin). Đối với những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của OUD, Nên cân nhắc việc tham khảo ý kiến ​​của một chuyên gia về nghiện chất. 

Tình trạng hệ thần kinh trung ương bao gồm tăng áp lực nội sọ

Fentanyl nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có thể đặc biệt nhạy cảm với các tác động nội sọ của việc lưu giữ CO2, chẳng hạn như những người có bằng chứng về tăng áp lực nội sọ, suy giảm ý thức hoặc hôn mê.Fentanyl nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân bị u não.

Bệnh tim

Fentanyl có thể gây ra nhịp tim chậm và do đó nên dùng thận trọng cho bệnh nhân loạn nhịp tim.

Huyết áp thấp

Opioid có thể gây hạ huyết áp, đặc biệt ở những bệnh nhân bị hạ thể tích máu cấp tính. Về cơ bản, hạ huyết áp có triệu chứng và / hoặc hạ thể tích máu nên được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị bằng các miếng dán thẩm thấu qua da Fentanyl.

Suy gan

Vì Fentanyl được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa không hoạt động ở gan, nên tình trạng suy gan có thể làm chậm quá trình đào thải. Nếu bệnh nhân suy gan dùng Fentanyl, họ nên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu ngộ độc Fentanyl và giảm liều Fentanyl nếu cần .

Suy thận

Mặc dù suy giảm chức năng thận không ảnh hưởng đến việc thải trừ Fentanyl ở mức độ phù hợp về mặt lâm sàng, nhưng vẫn nên thận trọng vì dược động học của fentanyl chưa được đánh giá ở nhóm bệnh nhân này. Chỉ nên xem xét điều trị nếu lợi ích nhiều hơn nguy cơ. Nếu bệnh nhân suy thận dùng Fentanyl, nên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu ngộ độc Fentanyl và giảm liều nếu cần. Các hạn chế bổ sung áp dụng cho bệnh nhân suy thận chưa từng sử dụng opioid.

Sốt / ứng dụng nhiệt bên ngoài

Nồng độ Fentanyl có thể tăng nếu nhiệt độ da tăng. Do đó, bệnh nhân sốt nên được theo dõi về các tác dụng không mong muốn của opioid và nên điều chỉnh liều Fentanyl nếu cần. Có khả năng xảy ra sự gia tăng phụ thuộc vào nhiệt độ trong Fentanyl giải phóng khỏi hệ thống, dẫn đến có thể quá liều và tử vong.

Tất cả bệnh nhân nên tránh để nơi ứng dụng Fentanyl tiếp xúc trực tiếp với các nguồn nhiệt bên ngoài như đệm sưởi, chăn điện, giường nước nóng, đèn sưởi hoặc rám nắng, tắm nắng, bình nước nóng, tắm nước nóng kéo dài, phòng xông hơi khô và bồn tạo sóng nước nóng. bồn tắm spa.

Hội chứng serotonin

Cần thận trọng khi dùng đồng thời Fentanyl với các sản phẩm thuốc có ảnh hưởng đến hệ thống dẫn truyền thần kinh serotonergic.

Sự phát triển của hội chứng serotonin có khả năng đe dọa tính mạng có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời các hoạt chất serotonergic như Chất ức chế tái hấp thu Serotonin có chọn lọc (SSRI) và Chất ức chế tái hấp thu Serotonin Norepinephrine (SNRI), và với các hoạt chất làm suy giảm sự trao đổi chất của serotonin (bao gồm cả Chất ức chế Monoamine Oxidase [MAOIs]). Điều này có thể xảy ra trong liều khuyến cáo.

Hội chứng serotonin có thể bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần (ví dụ như kích động, ảo giác, hôn mê), bất ổn tự chủ (ví dụ nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, tăng thân nhiệt), bất thường thần kinh cơ (ví dụ như tăng phản xạ, mất phối hợp, cứng nhắc) và / hoặc các triệu chứng tiêu hóa (ví dụ buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy).

Nếu nghi ngờ có hội chứng serotonin, nên ngừng điều trị với Fentanyl.

Tương tác với các sản phẩm thuốc khác

Thuốc ức chế CYP3A4

Việc sử dụng đồng thời Fentanyl với các chất ức chế cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) có thể làm tăng nồng độ Fentanyl trong huyết tương, có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng phụ, và có thể gây ức chế hô hấp nghiêm trọng. Do đó, việc sử dụng đồng thời Fentanyl và các chất ức chế CYP3A4 không được khuyến cáo trừ khi lợi ích mang lại cao hơn nguy cơ gia tăng tác dụng ngoại ý. Nói chung, bệnh nhân nên đợi 2 ngày sau khi ngừng điều trị bằng chất ức chế CYP3A4 trước khi dán miếng dán Fentanyl đầu tiên. Tuy nhiên, thời gian ức chế khác nhau và đối với một số chất ức chế CYP3A4 có thời gian bán thải dài, chẳng hạn như amiodaron, hoặc đối với các chất ức chế phụ thuộc vào thời gian như erythromycin, idelalisib, nicardipine và ritonavir, thời gian này có thể cần dài hơn. Vì vậy, Thông tin sản phẩm của chất ức chế CYP3A4 phải được tham khảo về thời gian bán hủy của hoạt chất và thời gian tác dụng ức chế trước khi dán miếng dán Fentanyl đầu tiên. Bệnh nhân được điều trị bằng Fentanyl nên đợi ít nhất 1 tuần sau khi loại bỏ miếng dán cuối cùng trước khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế CYP3A4. Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời Fentanyl với chất ức chế CYP3A4, thì cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của việc tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng phụ của fentanyl (đặc biệt là ức chế hô hấp) và phải giảm hoặc ngắt liều Fentanyl. nếu thấy cần thiết. thời gian bán thải và thời gian của tác dụng ức chế trước khi dán miếng dán Fentanyl đầu tiên. Bệnh nhân được điều trị bằng Fentanyl nên đợi ít nhất 1 tuần sau khi loại bỏ miếng dán cuối cùng trước khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế CYP3A4. Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời Fentanyl với chất ức chế CYP3A4, thì cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của việc tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng phụ của Fentanyl (đặc biệt là ức chế hô hấp) và phải giảm hoặc ngắt liều Fentanyl. Thời gian bán thải và thời gian của tác dụng ức chế trước khi dán miếng dán Fentanyl đầu tiên. Bệnh nhân được điều trị bằng Fentanyl nên đợi ít nhất 1 tuần sau khi loại bỏ miếng dán cuối cùng trước khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế CYP3A4. Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời Fentanyl với chất ức chế CYP3A4, thì cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của việc tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng phụ của fentanyl (đặc biệt là ức chế hô hấp) và phải giảm hoặc ngắt liều Fentanyl. 

Phơi nhiễm tình cờ 

Vô tình truyền miếng dán fentanyl vào da của người không đeo miếng dán (đặc biệt là trẻ em), khi ngủ chung giường hoặc tiếp xúc gần gũi với người đeo miếng dán, có thể dẫn đến quá liều opioid cho người không đeo miếng dán. Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng nếu xảy ra tình cờ chuyển miếng dán, miếng dán đã chuyển phải được lấy ra ngay lập tức khỏi da của người không đeo miếng dán.

Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi

Dữ liệu từ các nghiên cứu tiêm tĩnh mạch với fentanyl cho thấy bệnh nhân cao tuổi có thể bị giảm độ thanh thải, thời gian bán thải kéo dài và họ có thể nhạy cảm với hoạt chất hơn bệnh nhân trẻ tuổi. Nếu bệnh nhân cao tuổi dùng Fentanyl, họ nên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu nhiễm độc fentanyl và giảm liều nếu cần.

Đường tiêu hóa

Opioid làm tăng trương lực và giảm co bóp cơ trơn của đường tiêu hóa. Kết quả là kéo dài thời gian vận chuyển đường tiêu hóa có thể là nguyên nhân dẫn đến tác dụng gây táo bón của Fentanyl. Bệnh nhân nên được tư vấn về các biện pháp ngăn ngừa táo bón và nên cân nhắc sử dụng thuốc nhuận tràng dự phòng. Thận trọng hơn khi dùng cho bệnh nhân bị táo bón mãn tính. Nếu có hoặc nghi ngờ liệt ruột, nên ngừng điều trị bằng Fentanyl.

Bệnh nhân nhược cơ

Các phản ứng clonic không động kinh (myo) có thể xảy ra. Cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân nhược cơ.

Sử dụng đồng thời thuốc chủ vận / thuốc đối kháng opioid hỗn hợp

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Buprenorphin, nalbuphin hoặc pentazocin.

Trẻ em

Fentanyl không nên dùng cho bệnh nhi chưa từng dùng opioid. Khả năng giảm thông khí nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng tồn tại bất kể liều lượng của hệ thống truyền qua da Fentanyl được sử dụng .

Fentanyl chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 2 tuổi. Fentanyl chỉ nên dùng cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên dung nạp được opioid.

Để đề phòng trẻ em vô tình nuốt phải, hãy thận trọng khi chọn vị trí ứng dụng cho Fentanyl và theo dõi chặt chẽ độ bám dính của miếng dán.

Tăng nồng độ opioid do opioid

Tăng nồng độ opioid do opioid (OIH) là một phản ứng nghịch lý đối với opioid, trong đó có sự gia tăng cảm nhận về cơn đau mặc dù phơi nhiễm opioid ổn định hoặc tăng lên. Nó khác với sự dung nạp, trong đó liều opioid cao hơn được yêu cầu để đạt được cùng tác dụng giảm đau hoặc điều trị cơn đau tái phát. OIH có thể biểu hiện bằng mức độ đau tăng lên, đau toàn thân hơn (tức là ít khu trú hơn), hoặc đau do các kích thích thông thường (tức là không đau) (loạn cảm) mà không có bằng chứng về sự tiến triển của bệnh. Khi nghi ngờ OIH, nên giảm hoặc giảm liều opioid.

5.3. Tác dụng không mong muốn

Tính an toàn của Fentanyl đã được đánh giá trên 565 đối tượng người lớn và 289 đối tượng trẻ em tham gia vào 11 nghiên cứu lâm sàng (1 nghiên cứu mù đôi, có kiểm soát giả dược; 7 nhãn mở, có kiểm soát hoạt động; 3 nhãn mở, không kiểm soát) được sử dụng cho quản lý cơn đau ác tính hoặc không ác tính mãn tính. Những đối tượng này đã nhận được ít nhất một liều Durogesic DTrans và cung cấp dữ liệu an toàn. Dựa trên dữ liệu an toàn tổng hợp từ các nghiên cứu lâm sàng này, các phản ứng phụ thường được báo cáo nhất (tức là tỷ lệ mắc ≥10%) là: buồn nôn (35,7%), nôn (23,2%), táo bón (23,1%), buồn ngủ (15,0%), chóng mặt (13,1%), và đau đầu (11,8%).

Các phản ứng có hại được báo cáo khi sử dụng Fentanyl từ các nghiên cứu lâm sàng này bao gồm các phản ứng có hại nêu trên và từ kinh nghiệm sau khi tiếp thị được liệt kê dưới đây trong bảng.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Fentanyl ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy một số độc tính sinh sản. Nguy cơ tiềm ẩn đối với con người là chưa rõ, mặc dù Fentanyl như một chất gây mê IV đã được phát hiện là có thể đi qua nhau thai trong thai kỳ ở người. Hội chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng Fentanyl mãn tính trong thai kỳ. Fentanyl không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.

Cho con bú

Fentanyl được bài tiết vào sữa mẹ và có thể gây an thần / ức chế hô hấp ở trẻ bú mẹ. Do đó, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Fentanyl và ít nhất 72 giờ sau khi loại bỏ miếng dán.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu lâm sàng về ảnh hưởng của Fentanyl đối với khả năng sinh sản. Một số nghiên cứu trên chuột cho thấy làm giảm khả năng sinh sản và tăng tỷ lệ chết phôi ở liều độc hại cho mẹ.

5.5. Tương tác thuốc

• Chất ức chế Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Fentanyl, một hoạt chất có độ thanh thải cao, được chuyển hóa nhanh và rộng chủ yếu bởi CYP3A4. Việc sử dụng đồng thời Fentanyl với các chất ức chế cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) có thể làm tăng nồng độ Fentanyl trong huyết tương, có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng phụ, và có thể gây ức chế hô hấp nghiêm trọng. Mức độ tương tác với các chất ức chế CYP3A4 mạnh sẽ lớn hơn so với các chất ức chế CYP3A4 yếu hoặc trung bình. Các trường hợp ức chế hô hấp nghiêm trọng sau khi dùng chung chất ức chế CYP3A4 với Fentanyl qua da đã được báo cáo, bao gồm một trường hợp tử vong sau khi dùng chung với một chất ức chế CYP3A4 vừa phải. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 và Fentanyl, trừ khi bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ. 

Ví dụ về các chất hoạt tính có thể làm tăng nồng độ fentanyl bao gồm amiodaron, cimetidin, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, ritonavir, verapamil và voriconazol.... Sau khi dùng chung các chất ức chế CYP3A4 yếu, trung bình hoặc mạnh với việc dùng Fentanyl tĩnh mạch trong thời gian ngắn, độ thanh thải Fentanyl nói chung là ≤25%, tuy nhiên với ritonavir (một chất ức chế CYP3A4 mạnh), độ thanh thải Fentanyl giảm trung bình 67%. Mức độ tương tác của các chất ức chế CYP3A4 với việc sử dụng Fentanyl qua da lâu dài chưa được biết, nhưng có thể lớn hơn so với khi tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn. Thuốc ức chế CYP3A4 trung bình hoặc mạnh khi dùng Fentanyl tĩnh mạch trong thời gian ngắn, giảm độ thanh thải Fentanyl nói chung là ≤25%, tuy nhiên với ritonavir (một chất ức chế CYP3A4 mạnh), độ thanh thải Fentanyl giảm trung bình 67%. Mức độ tương tác của các chất ức chế CYP3A4 với việc sử dụng Fentanyl qua da lâu dài chưa được biết, nhưng có thể lớn hơn so với khi tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn. Thuốc ức chế CYP3A4 trung bình hoặc mạnh khi dùng Fentanyl tĩnh mạch trong thời gian ngắn, giảm độ thanh thải Fentanyl nói chung là ≤25%, tuy nhiên với ritonavir (một chất ức chế CYP3A4 mạnh), độ thanh thải Fentanyl giảm trung bình 67%. Mức độ tương tác của các chất ức chế CYP3A4 với việc sử dụng Fentanyl qua da lâu dài chưa được biết, nhưng có thể lớn hơn so với khi tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn.

• Cảm ứng Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Việc sử dụng đồng thời fentanyl qua da với chất cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ Fentanyl trong huyết tương và giảm hiệu quả điều trị. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời chất cảm ứng CYP3A4 và Fentanyl. Có thể cần tăng liều Fentanyl hoặc cần chuyển sang một hoạt chất giảm đau khác. Cần giảm liều Fentanyl và theo dõi cẩn thận đề phòng ngừng điều trị đồng thời với chất cảm ứng CYP3A4. Tác dụng của chất cảm ứng giảm dần và có thể làm tăng nồng độ Fentanyl trong huyết tương, có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng ngoại ý, và có thể gây ức chế hô hấp nghiêm trọng. Cần tiếp tục theo dõi cẩn thận cho đến khi đạt được hiệu quả ổn định của thuốc.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Các biểu hiện của quá liều Fentanyl là kéo dài các tác dụng dược lý của nó, ảnh hưởng nghiêm trọng nhất là ức chế hô hấp.

Xử trí 

Để kiểm soát tình trạng ức chế hô hấp, các biện pháp đối phó ngay lập tức bao gồm gỡ bỏ miếng dán Fentanyl và kích thích bệnh nhân bằng lời nói hoặc thể chất. Những hành động này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng một chất đối kháng opioid cụ thể như naloxon. Suy hô hấp sau khi dùng quá liều có thể kéo dài thời gian tác dụng của thuốc đối kháng opioid. Khoảng cách giữa các liều thuốc đối kháng IV nên được lựa chọn cẩn thận vì khả năng gây nghiện trở lại sau khi miếng dán được gỡ bỏ; có thể cần dùng lặp lại hoặc truyền naloxon liên tục. Sự đảo ngược của tác dụng gây mê có thể dẫn đến khởi phát cơn đau cấp tính và giải phóng catecholamin.

Nếu tình trạng lâm sàng đảm bảo, cần thiết lập và duy trì một đường thở, đường hầu họng hoặc ống nội khí quản, và nên cho thở oxy và hỗ trợ hoặc kiểm soát hô hấp, nếu thích hợp. Nên duy trì nhiệt độ cơ thể thích hợp và lượng chất lỏng nạp vào cơ thể.

Nếu xảy ra hạ huyết áp nghiêm trọng hoặc dai dẳng, cần xem xét tình trạng giảm thể tích tuần hoàn và điều trị tình trạng bằng liệu pháp truyền dịch đường tiêm thích hợp.