Thuốc tiêm Amphotericin B - Thuốc kháng nấm
Thông tin dành cho chuyên gia
Amphotericin B là thuốc chống nấm được sử dụng để điều trị nhiễm nấm ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, viêm màng não do Cryptococcus ở nhiễm HIV, nhiễm nấm và bệnh leishmaniasis. |
Nguồn gốc: Amphotericin B ban đầu được phân lập từ chủng Streptomyces nodosus vào năm 1955. Nó nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế. Chúng có sẵn dưới dạng thuốc gốc. Chi phí ở các nước đang phát triển cho một đợt điều trị vào năm 2010 là từ 162 đến 229 USD.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Amphotericin B
Tên biệt dược thường gặp: Abelcet, Ambisome, Amphotec, Fungizone, Amphotericin B; Amphot; Amphotret, Ampholip, Fungizone, Fungizone 10%,
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nén, hỗn dịch uống, thuốc tiêm, thuốc dùng ngoài.
Các loại hàm lượng:
Thuốc tiêm:
Chế phấm thông thường phức hợp với muối mật deoxycholat: Bột để pha tiêm 50 mg (50 000 đơn vị)/lọ.
Chế phấm phức hợp với natri cholesteryl sulfat: Bột để pha tiêm: 50 mg/lọ – 100 mg/lọ.
Chế phấm phức hợp với L-alpha dimyristoylphosphatidylglycerol: Hỗn dịch 5 mg/ml, 10 ml/lọ, 20 ml/lọ.
Chế phấm dạng liposom: Bột để pha tiêm 50 mg/lọ.
Thuốc uống, ngậm:
Viên nén 100 mg.
Hỗn dịch 100 mg/ml, 12 ml/lọ.
Viên ngậm 10 mg.
Thuốc bôi ngoài:
Lotion 3%, 3 g/100 ml, 30 ml/1 tuýp.
3. Chỉ định
Thuốc uống được dùng tại chỗ để điều trị nấm Candida ở miệng, đường tiêu hoá.
Amphoterricin B thông thường tiêm truyền tĩnh mạch được chỉ định để điều trị:
Nhiễm nấm nặng nhạy cảm với thuốc đe dọa tính mạng (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis, Cryptocccus, Histoplasma, Mucor Paracoccidioides và Sporotrichum).
Phòng nhiễm nấm cho những người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính và đã được điều trị lâu bằng kháng sinh phổ rộng, bao gồm cả người bị ung thư, ghép tuỷ, hoặc ghép nội tạng đặc.
Điều trị lâu dài, duy trì (dự phòng thứ phát) để ngăn nhiễm nấm tái phát ở người bị nhiễm HIV (sau khi nhiễm nấm ban đầu đã được điều trị thoả đáng). Chỉ định dự phòng tiên phát còn đang tranh luận đối với người bị suy giảm miễn dịch do ung thư, ghép cơ quan nội tạng đặc, lo ngại phát sinh nấm kháng thuốc.
Điều trị viêm não – màng não tiên phát do Naegleria fowleri và để điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc. Amphotericin B dạng liposom và dạng phức hợp với lipid: Do kinh nghiệm lâm sàng còn ít đối với các chế phấm mới này, hơn nữa các chế phấm này rất đắt, nên chỉ được chỉ định cho những trường hợp đã được điều trị bằng amphotericin thông thường mà bị thất bại hoặc những trường hợp mà amphotericin thông thường có thể gây độc cho thận và suy thận.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc kháng nấm.
Thuốc không hoà tan trong nước nhưng lại được bào chế để tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách phức hợp với muối mật deoxycholat, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính. Amphotericin B có tác dụng kìm nấm đối với một số nấm như: Absidia spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitis spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus spp., Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Rhizopus spp., Rhodotorula spp. và Sporothrix schenckii. Mức độ nhạy cảm của nấm với amphotericin B liên quan đến nồng độ ergosterol có trong màng bào tương của nấm. In vitro, nồng độ trong khoảng từ 0,03 – 1 microgram/ml có thể ức chế hoàn toàn đa số các loài nấm này. In vivo, với liều dùng trong lâm sàng thuốc chỉ kìm nấm. Nếu muốn diệt nấm, phải có nồng độ thuốc trong huyết thanh gây độc. Đối với các chế phấm hiện có trên thị trường, chưa xác định được mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh với tác dụng điều trị và gây độc của thuốc. Những loài khác như: Prototheta spp., và Leishmania và Naegleria fowleri cũng được thông báo có nhạy cảm với amphotericin B. Thuốc không có tác dụng với vi khuấn và virus. Kháng thuốc: Dường như không có kháng thuốc in vivo. Chưa thấy có chủng Candida nào kháng amphotericin B trên lâm sàng mặc dù có một số ít chủng kháng in vitro, nhưng chỉ thấy ở các chủng thứ cấp sau nhiều lần cấy
Cơ chế tác dụng:
Amphotericin B là một kháng sinh chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng. Amphotericin B cũng gắn vào sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Dược động học của amphotericin B thay đổi nhiều tuỳ theo các chế phấm dùng.
Amphotericin B dạng liposom hoặc phức hợp với lipid làm tăng hoạt tính chống nấm và làm giảm độc tính của thuốc.
Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hoá, do vậy thuốc chủ yếu được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm nặng toàn thân và chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ (nhiễm nấm đường tiêu hoá và niêm mạc miệng).
Khi tiêm truyền tĩnh mạch thuốc dưới dạng dung dịch keo với liều thông thường tăng dần, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 0,5 tới 4 microgam/ml. Nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 0,5 microgam/ml với liều duy trì 400 – 600 microgam/kg thể trọng/ngày.
Phân bố
Amphotericin B liên kết với protein huyết tương ở mức độ cao. Chi tiết về sự phân bố trong các mô và cách chuyển hoá vẫn chưa được biết.
Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể nhưng chỉ một lượng nhỏ vào trong dịch não tuỷ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 24 giờ, khi dùng thời gian dài, nửa đời cuối cùng có thể tới 15 ngày.
Chuyển hóa
Chưa có thông tin.
Thải trừ
Amphotericin B bài tiết rất chậm qua thận, 2 – 5% liều dùng bài tiết dưới dạng hoạt tính sinh học. Sau khi ngừng điều trị, vẫn có thể tìm thấy thuốc trong nước tiểu ít nhất sau 7 tuần.
Không loại được amphotericin B ra khỏi cơ thể bằng thấm tách máu.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Liều dùng này áp dụng với dạng bột đông khô pha tiêm tĩnh mạch. Liều dùng còn phụ thuộc vào các chế phẩm khác nhau.
Amphotericin B thông thường (Fungizone): Liều lượng thay đổi tuỳ theo từng người bệnh và được điều chỉnh theo mức độ dung nạp thuốc và tình trạng lâm sàng (vị trí, mức độ nhiễm nấm nặng, loại nấm và tình trạng tim mạch, thận của người bệnh). Nhà sản xuất đã khuyến cáo trong bất cứ trường hợp nào tổng liều hàng ngày cũng không được vượt quá 1,5 mg/kg.
Trước khi truyền phải làm một liều test: 1 mg trong 20 ml dung dịch tiêm dextrose 5%, tiêm tĩnh mạch trong 20 – 30 phút và phải giám sát chặt chẽ người bệnh (tần số mạch và thở, nhiệt độ, huyết áp) cách 30 phút một lần trong 2 giờ. Nếu người bệnh có chức năng tim mạch tốt, dung nạp được liều test, nhà sản xuất khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng một liều hàng ngày nhỏ (5 – 10 mg). Tuỳ theo tình trạng tim mạch của người bệnh, liều lượng có thể tăng dần hàng ngày 5 – 10 mg cho tới liều hàng ngày cuối cùng 0,5 – 0,7 mg/kg. Khi cho cách một ngày, liều khuyến cáo từ 1 – 1,5 mg/kg. Khi chuyển liều hàng ngày truyền tĩnh mạch sang liệu pháp cách một ngày/1 lần, liều lượng phải tăng dần cách 2 ngày 1 lần, tăng cho tới khi liều gấp đôi liều hàng ngày trước kia. Nếu nghỉ thuốc trên 1 tuần và bắt đầu điều trị lại, liều khởi đầu thông thường là 0,25 mg/kg/ngày và sau đó liều sẽ tăng dần.
Đối với nhiễm nấm hệ thần kinh trung ương (như viêm màng não do Candida spp., Coccidioides spp., Cryptococcus neoformans) tiêm trong bể lớn, trong não thất hoặc trong ống sống amphotericin thông thường có thể phối hợp với tiêm truyền tĩnh mạch. Để tiêm trong ống sống, amphotericin B được hoàn nguyên với nước vô khuấn để tiêm với nồng độ 0,25 mg/ml. Liều khởi đầu thông thường là 0,025 mg (0,1 ml dung dịch hoàn nguyên pha với 10 – 20 ml dịch não tuỷ bằng cách vừa rút nước não tuỷ vừa bơm vào) 2 – 3 tuần một lần. Liều tăng dần cho tới khi đạt được liều tối đa mà không gây khó chịu. Liều này thông thường là 0,5 – 1 mg tuy liều 0,2 – 0,3 mg có thể có hiệu quả đối với một số nhiễm nấm (do Coccidioides) nhưng có thể phải dùng tới 1,5 mg. Thường dùng thêm ở người lớn corticosteroid (10 – 15 mg hydrocortison) để giảm nhức đầu. Dự phòng nhiễm nấm thứ phát ở người nhiễm HIV thuộc mọi lứa tuổi sau khi đã được điều trị nấm đầy đủ (Coccidioides, histoplasma capsulatum):
Liều 1 mg/kg/tuần; nấm Cryptoccocus spp.: Ớ người lớn và thiếu niên, liều 0,6 – 1 mg/kg, 1 – 3 lần mỗi tuần; trẻ nhỏ và trẻ em: 0,5 – 1 mg/kg, 1 – 3 lần/tuần.
Dự phòng nhiễm nấm ở người bị ung thư hoặc ghép tuỷ có bạch cầu trung tính giảm: 0,1 mg/kg/ngày.
Điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc: Người lớn và trẻ em liều khởi đầu: 0,25 – 0,5 mg/kg/ngày, sau đó tăng dần cho tới 0,5 – 1 mg/kg/ngày, khi đạt được liều 1 mg/kg/ ngày, liều thường cho cách một ngày một lần. Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nặng và đáp ứng với thuốc, nhưng thường là 3 – 12 tuần với tổng liều 1 – 3 g. Leishmania nội tạng ở trẻ em và người lớn đã từng được điều trị với 0,5 – 1 mg/kg/liều cho cách 1 ngày 1 lần với 14 – 20 liều.
Điều trị viêm màng não do Naegleria fowleri: Người lớn và trẻ em 1 mg/kg/ngày. Chưa xác định được thời gian điều trị.
Amphotericin B cholesteryl sulfat complex (Amphocil, Amphotec): Người lớn và trẻ em (nấm Aspergillus): 3 – 4 mg/kg/ngày 1 lần. Nấm Candida hoặc Cryptococcus lan rộng: 3 – 6 mg/kg/ngày. Bệnh Leishmania nội tạng: 2 mg/kg/ngày 1 lần trong 7 – 10 ngày. Amphotericin B lipid complex (Abelcet): Người lớn và trẻ em 5 mg/kg/ngày. Thời gian trung bình điều trị nấm Aspergillus là 25 ngày. Người nhiễm HIV bị viêm màng não do Cryptococcus 5 mg/kg/ngày 1 lần trong 6 tuần, tiếp theo 12 tuần uống fluconazol. Bệnh Leishmania nội tạng 1 – 3 mg/kg/ngày 1 lần trong 5 ngày. Amphotericin B dạng liposom (AmBisome): Người lớn và trẻ em 1 tháng tuổi (Aspergillus, Candida hoặc Cryptococcus), liều thông thường 5 mg/kg/ngày 1 lần. Thời gian điều trị 15 – 29 ngày, thời gian điều trị trung bình 5 – 7 ngày. Viêm màng não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV: 6 mg/kg/ngày 1 lần. Điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ có nhiễm nấm ở người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính: 3 mg/kg/ngày 1 lần. Thời gian điều trị trung bình khoảng 10,8 ngày. Có thể ngừng điều trị nếu sau 2 tuần không phát hiện được tổn thương rõ ràng (lâm sàng, X-quang phổi, CT các cơ quan ổ bụng). Bệnh Leishmania nội tạng ở người lớn và trẻ em 1 tuổi đáp ứng miễn dịch tốt: 3 mg/kg/ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 14 và 21. Một liệu trình thứ hai có thể có ích nếu nhiễm nấm chưa hết sau đợt điều trị duy nhất. Người suy giảm miễn dịch: 4 mg/kg/ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 10, 17, 24, 31 và 38. Tuy vậy, nếu bệnh Leishmania không hoàn toàn dứt điểm hoặc tái phát lại, có thể tham khảo ý kiến chuyên gia để điều trị thêm.
5.2. Chống chỉ định
Mẫn cảm với amphotericin B hoặc với bất cứ một thành phần nào trong chế phấm.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Bệnh nhân cần phải đươc theo dõi tại bệnh viện vì thuốc tiêm truyền có nhiều tai biến trong quá trình điều trị, đa số bệnh nhân ít nhiều có tai biến phụ, đặc biệt liều đầu tiên, thường xảy ra từ 1 – 3 giờ sau khi bắt đầu truyền.
Phải giám sát chức năng thận, gan, huyết học. Phải kiểm tra chức năng thận ít nhất 2 – 3 lần/tuần; chức năng gan và huyết học mỗi tuần 1 – 2 lần trong thời gian điều trị ban đầu. Vì thuốc có tiềm năng gây độc cho thận nên phải thận trọng khi dùng amphotericin B thông thường cho người có chức năng thận suy giảm. Phải giám sát chặt chẽ khi dùng phối hợp bất cứ một chế phấm amphotericin B nào với một thuốc có tiềm năng gây độc cho thận.
Phải tránh truyền nhanh dưới 60 phút vì dễ gây sốc, loạn nhịp tim.
Truyền amphotercin B cách xa truyền bạch cầu trung tính ít nhất 6 giờ. Truyền xong amphotericin B ít nhất 2 giờ trước khi truyền tiểu cầu.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Phản ứng chung thường là rét run, sốt, đau đầu, đau cơ hoặc khớp.
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Hệ miễn dịch | Phản ứng dị ứng | x | |||||
| Sốc phản vệ | x | ||||||
| Hệ thần kinh | Kích động, mất phối hợp, rối loạn tâm thần và / hoặc ảo giác (đặc biệt với liều lượng cao hơn), tăng thân nhiệt | x | |||||
| Phản ứng loạn thần | x | ||||||
| Co giật, buồn ngủ | x | ||||||
| Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ | x | ||||||
| Mắt | Rối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng) | x | |||||
| Tim | Nhịp tim nhanh (loạn nhịp tim, nhịp tim chậm kịch phát thoáng qua) | x | |||||
| Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp | x | ||||||
| Mạch máu | Viêm tĩnh mạch huyết khối, đau vùng tiêm. | x | |||||
| Hệ bạch huyết và máu | Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường và hồi phục được. | x | |||||
| Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, rối loạn đông máu | x | ||||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Giảm tiết dịch phế quản | x | |||||
| Hệ tiêu hóa | Khô miệng (khó nuốt và nói, khát nước), ức chế phó giao cảm đường tiêu hóa (táo bón và trào ngược), ức chế tiết dịch vị, mất vị giác, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. | x | |||||
| Da và mô dưới da | Anhidrosis, mày đay, phát ban | x | |||||
| Thận và tiết niệu | Giảm chức năng thận kèm theo tăng creatinin và urê huyết. | x | |||||
| Tổn thương vĩnh viễn,vô niệu. | x |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Chưa xác định được độ an toàn khi dùng cho người mang thai, nên chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết.
Cho con bú
Chưa có số liệu về nồng độ thuốc trong sữa mẹ, khi dùng cần thận trọng.
Khả năng sinh sản
Chưa có thông tin.
5.6. Tương tác thuốc
Thuốc gây độc thận (aminoglycosid, capreomycin, colistin, cisplatin, cyclosporin, methoxyfluran, pentamidin, polymyxin B, vancomycin) phải tránh dùng đồng thời với amphotericin B.
Thuốc làm giảm kali máu (glycosid trợ tim, tubocurarin…) dùng đồng thời với amphotericin B làm tăng độc tim do glycosid trợ tim và làm tăng tác dụng giãn cơ của các thuốc giãn cơ.
Thuốc chống nấm: Flucytosin và amphotericin B có tác dụng hiệp đồng ức chế một số nấm, nhưng có thể làm tăng độc tính của flucytosin do tăng hấp thụ tại chỗ của tế bào và/hoặc làm giảm bài tiết thuốc qua thận. Nếu dùng đồng thời 2 thuốc đó ở người nhiễm HIV, phải đo nồng độ flucytosin huyết thanh và đếm tế bào máu. Ngoài ra, liều khởi đầu flucytosin phải thấp (75 – 100 mg/kg/ ngày), và điều chỉnh liều về sau dựa theo nồng độ huyết thanh flucytosin. Imidazol và triazol về lý thuyết có tác dụng đối kháng với amphotericin B khi dùng đồng thời, tuy nhiên chưa rõ in vivo có đối kháng không. Phải thận trọng khi dùng đồng thời, nhất là ở người bị suy giảm miễn dịch.
Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng tác dụng chống nấm của amphotericin B. Tuy nhiên cần phải nghiên cứu thêm.
Rifabutin: In vitro, rifabutin không có tác dụng chống nấm Aspergillus hoặc Furasium nhưng khi phối hợp với amphotericin B, tác dụng chống nấm rõ rệt.
Zidovudin: Dùng phối hợp 2 thuốc này trên chó trong 30 ngày thấy tăng độc tính đối với tuỷ và thận. Tuy chưa rõ trên người, khi phối hợp 2 thuốc này phải thận trọng, giám sát chặt chẽ chức năng thận và huyết học.
Thuốc chống ung thư (như meclorethamin) có thể làm tăng độc tính cho thận, co thắt phế quản và hạ huyết áp ở người bệnh dùng đồng thời 2 thuốc đó.
Corticosteroid có thể làm tăng mất kali trong cơ thể do amphotericin B thông thường nên không được phối hợp, trừ khi cần thiết để điều trị các phản ứng phụ của amphotericin B. Nếu phải phối hợp corticosteroid với bất cứ chế phấm nào của amphotericin B, phải theo dõi sát chức năng tim và điện giải huyết thanh.
Truyền bạch cầu: Phản ứng phổi (khó thở cấp, thở gấp, giảm oxy máu, ho ra máu và thâm nhiễm tổ chức kẽ lan toả) đã được báo cáo khi dùng amphotericin B trong vòng 4 giờ đầu sau khi truyền bạch cầu, đặc biệt ở người nhiễm khuấn huyết vi khuấn Gram âm.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Quá liều amphotericin B thông thường có thể gây ngừng tim, hô hấp. Một số trẻ em dùng quá liều thường có những tai biến về tim mạch như hạ huyết áp, nhịp tim chậm và ngừng tim.
Một trẻ em đã dùng liều 4,6 mg/kg, amphotericin B thông thường truyền tĩnh mạch trong 2 giờ đã bị nôn, co giật và ngừng tim ngay sau khi truyền xong.
Xử trí
Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh để ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ triệu chứng, amphotericin B không thấm tách máu được. Tình trạng bệnh nhân phải được ổn định bao gồm cả điều chỉnh điện giải huyết thanh trước khi cho điều trị lại.
Viết bình luận