Thuốc tiêm Arsenic trioxid - Thuốc điều trị ung thư

Thuốc tiêm Arsenic trioxid - Thuốc điều trị ung thư

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Arsenic trioxid

Tên biệt dược thường gặp: Trisenox

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm, dung dịch đậm đặc pha tiêm

Các loại hàm lượng: Arsenic trioxid 1 mg/ml

3. Chỉ định

Arsenic trioxid được chỉ định trong 

• Điều trị giai đoạn cảm ứng và giai đoạn củng cố cho các bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) đã điều trị bằng retinoid và hóa trị liệu nhóm anthracyclin nhưng bệnh vẫn dai dẳng hoặc tái phát. 
• Những trường hợp bạch cầu cấp thể tiền tủy bào đặc trưng bởi có sự hiện diện của chuyển dịch t (15;17) hoặc biểu hiện gen PML/RAR-alpha.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư

Cơ chế tác dụng: chưa rõ ràng. In vitro, arsenic trioxid gây ra thay đổi hình thái và đặc tính phân đoạn ADN của sự chết theo chương trình của các tế bào bệnh bạch cầu tiền tủy bào NB4 ở người. Thuốc cũng có thể gây hư tổn hoặc làm giáng hóa gen dung hợp PML/RAR-alpha. Gen này là do dung hợp giữa gen bệnh bạch cầu tiền tủy bào (PML) trên thể nhiễm sắc 15 với gen alpha của thụ thể acid retinoid (RAR-alpha) trên thể nhiễm sắc 17.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Khi dùng đơn liều với tổng liều dao động từ 7 - 32 mg (tương ứng với liều điều trị 0,15 mg/kg), AUC thu được tuyến tính với liều. Nồng độ đỉnh của As^III giảm theo 2 pha, đặc trưng bởi sự giảm nhanh ban đầu của pha phân bố và sau đó là giảm chậm hơn của pha thanh thải. Sau khi dùng liều 0,15 mg/kg với chế độ liều hàng ngày (n = 6) hoặc hai lần mỗi tuần (n = 3), As^III tích lũy gấp hai lần so với dùng đơn liều.

Phân bố

As^III có thể tích phân bố lớn (> 400 lít), thể hiện sự phân bố rộng khắp vào mô và rất ít gắn với protein huyết tương. Thể tích phân bố của thuốc tăng theo trọng lượng cơ thể. Toàn bộ arsenic tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tim và với mức độ ít hơn ở phổi, tóc và móng.

Chuyển hóa

Chuyển hóa arsenic trioxid liên quan đến quá trình oxy hóa của acid arseniơ (As^III) - chất có hoạt tính của arsenic trioxid thành acid arsenic (As^V), cũng như quá trình methyl oxy hóa thành acid monomethylarsonic (MMA^V) và acid dimethylarsinic (DMA^V), xảy ra ở gan.

Thải trừ

Khoảng 15% liều điều trị của arsenic trioxid được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng As^III. Các chất chuyển hóa của As^III (MMA^V, DMA^V) cũng chủ yếu thải trừ qua nước tiểu. Độ thanh thải toàn phần của As^III sau khi dùng liều đơn từ 7 - 32 mg là 49 l/giờ và độ thanh thải qua thận là 9 l/giờ. Thời gian bán thải pha cuối trung bình ước tính của các chất chuyển hóa MMA^V và DMA^V tương ứng là 32 và 70 giờ.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với arsenic trioxid

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc nguy cơ xoắn đỉnh. Trước khi bắt đầu sử dụng arsenic trioxid, cần làm điện tâm đồ 12 chuyển đạo và đánh giá creatinin cũng như các chất điện giải trong huyết tương

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có nghiên cứu nào về thuốc được thực hiện trên phụ nữ có thai. Nếu cần dùng thuốc trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân có thai trong khi đang dùng thuốc, phải thông báo với bệnh nhân về nguy cơ độc tính của thuốc trên thai.

Cho con bú

Arsenic thải trừ qua sữa. Do nguy cơ gặp các phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc trên trẻ bú mẹ, phải ngừng việc cho con bú trước và trong quá trình điều trị bằng arsenic trioxid.

5.6. Tương tác thuốc

• Nguy cơ xoắn đỉnh gia tăng khi điều trị arsenic trioxid với các thuốc làm hạ kali máu và/hoặc magie máu như thuốc lợi tiểu, amphotericin B. 
• Cần thận trọng khi điều trị arsenic trioxyd với các thuốc cũng có khả năng kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và nhóm III (như quinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid); thuốc tâm thần (như thioridazin); thuốc chống trầm cảm (như amitriptylin); một số kháng sinh nhóm macrolid (như erythromycin); một số thuốc kháng histamin (như terfenadin và astemizol); một số kháng sinh nhóm quinolon (như sparfloxacin); và một số thuốc khác có thể làm kéo dài khoảng QT (như cisaprid).

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Co giật, yếu cơ, lú lẫn…hoặc nồng độ arsen trong nước tiểu trên 200 nanogam/ml

Xử trí 

Cần ngừng ngay arsenic trioxid và tiến hành giải độc bằng các thuốc chelat hóa. Trị liệu chelat hóa kéo dài đến khi nồng độ arsen trong nước tiểu xuống dưới 50 nanogam/ml, hoặc khi cải thiện rõ các triệu chứng của ngộ độc cấp. Cụ thể:

• Cho penicillamin với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày; thời gian điều trị penicillamin phải dựa vào định lượng arsen trong nước tiểu. 
• Đối với người bệnh không uống được, dùng dimercaprol với liều 3 mg/kg tiêm bắp, mỗi lần cách nhau 4 giờ, cho tới khi hết dấu hiệu nhiễm độc đe dọa tính mạng. Sau đó có thể cho penicilamin với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày. 

Khi có rối loạn đông máu, cho succimer hoặc acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg hoặc 350 mg/m2, cách nhau 8 giờ trong 5 ngày, sau đó cách nhau 12 giờ trong 2 tuần. Đối với người bệnh quá liều cấp và nặng, có thể cần thiết phải làm thẩm tách máu.