Thuốc tiêm truyền Bendamustin - Thuốc điều trị ung thư

Thuốc tiêm truyền Bendamustin - Thuốc điều trị ung thư

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Bendamustin

Tên biệt dược thường gặp: Belrapzo, Bendeka, Treanda, Ribomustin

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Bột pha tiêm, dung dịch đậm đặc pha tiêm

Các loại hàm lượng: Bendamustin 25 mg, 100 mg.

3. Chỉ định

• Bệnh bạch cầu lympho mạn: Điều trị bước một cho bệnh bạch cầu lympho mạn (giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp với fludarabin. 
• U lympho không Hodgkin: U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp với rituximab. 
• Đa u tủy: Điều trị bước một cho đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp với prednison ở bệnh nhân trên 65 tuổi mà không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trên lâm sàng vào thời điểm chẩn đoán mà không thể sử dụng điều trị có bortezomib hay thalidomid

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, chất alkyl hóa

Cơ chế tác dụng: Bendamustin là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazol giống purin. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustin chủ yếu dựa trên gắn kết chéo của các sợi ADN đơn và kép bằng alkyl hóa. Kết quả là chức năng nhân đôi của ADN, tổng hợp và sửa chữa ADN bị hỏng. Bendamustin có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.

Tác dụng chống khối u của bendamustin hydrochlorid được chứng minh trong một số nghiên cứu in vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, carcinôm buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác nhau) và in vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khi kết thúc truyền. AUC sau khi truyền IV 10 phút (Bendeka) tương đương với 60 phút sau khi truyền IV (Treanda); truyền ngắn hơn dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút, thể tích phân bố ở trung tâm là 19,3 L. Trong điều kiện ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, thể tích phân bố là 15,8-20,5 L. Trên 95% hoạt chất được gắn kết với các protein huyết tương (chủ yếu là albumin).

Chuyển hóa

Chuyển hóa ở gan nhờ isoenzym cytochrom P450 (CYP) 1A2 tạo thành N-desmethyl-bendamustin và gamma-hydroxy-bendamustin. Một con đường chuyển hóa chính khác của bendamustin nhờ gắn kết với glutathion. In vitro, bendamustin không ức chế CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4.

Thải trừ

Độ thanh thải toàn bộ trung bình sau truyền tĩnh mạch 30 phút với liều 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể cho 12 đối tượng thử nghiệm là 639,4 mL/phút. Khoảng 20% liều sử dụng tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ. Lượng bài tiết trong nước tiểu theo thứ tự là: monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin > chất chuyển hóa oxy hóa > N-desmethyl bendamustin. Trong mật, các sản phẩm chuyển hóa chính có tính phân cực bị thải trừ.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với bedamustin 
• Đang cho con bú. 
• Suy gan nặng (bilirubin huyết thanh >3 mg/dL), vàng da. 
• Suy tủy xương nặng và thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng (bạch cầu giảm đến < 3.000/μL và/ hoặc tiểu cầu giảm đến < 75.000/μL). 
• Trải qua đại phẫu dưới 30 ngày trước khi bắt đầu điều trị. 
• Nhiễm trùng, đặc biệt đi kèm giảm bạch cầu. 
• Đang chủng ngừa bệnh sốt vàng.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân có các rối loạn tim

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không đủ dữ kiện về việc sử dụng bendamustin ở phụ nữ có thai. Trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, bendamustin là chất gây độc phôi/thai, sinh quái thai và gây độc gen. Trong thời gian mang thai, không nên sử dụng bendamustin trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Người mẹ nên được biết về nguy cơ đối với thai.

Cho con bú

Chưa rõ bendamustin có đi qua sữa mẹ hay không, vì thế chống chỉ định bendamustin khi đang cho con bú . Phải ngừng cho con bú trong quá trình điều trị với bendamustin.

5.6. Tương tác thuốc

• Khi kết hợp bendamustin với các thuốc gây ức chế tủy, có thể có khả năng ảnh hưởng trên tủy xương do bendamustin và/hoặc các thuốc sử dụng đồng thời. Bất kỳ điều trị nào làm giảm thể trạng của bệnh nhân hay suy giảm chức năng tủy xương cũng có thể gia tăng độc tính của bendamustin. 
• Kết hợp bendamustin với cyclosporin hay tacrolimus có thể dẫn đến ức chế miễn dịch quá mức với nguy cơ làm tăng sinh dòng lympho. 
• Kìm hãm phân bào có thể làm giảm sự tạo thành kháng thể sau chủng ngừa vi rút sống giảm độc lực và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng có thể dẫn đến kết cục tử vong. Nguy cơ này tăng lên ở những đối tượng đã bị ức chế miễn dịch bởi bệnh lý nền của họ. 
• Sự chuyển hóa bendamustin liên quan đến enzym có cùng chức năng cytochrom P450 (CYP) 1A2 . Vì thế, có khả năng xảy ra tương tác với các chất ức chế CYP1A2 (như fluvoxamin, ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin).

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Sau khi truyền bendamustin trong 30 phút một lần mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa là 280 mg/m². Biến cố trên tim độ 2 theo CTC tương ứng với thay đổi ECG biểu hiện thiếu máu cơ tim được xem là đến giới hạn liều. Trong một nghiên cứu tiếp theo với bendamustin truyền trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 2 mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa của thuốc là 180 mg/m². Độc tính giới hạn liều là giảm tiểu cầu độ 4. Độc tính trên tim thì không giới hạn liều theo lịch trình này.

Xử trí 

Không có chất đối kháng đặc hiệu. Có thể thực hiện ghép tủy xương và truyền các chế phẩm máu (tiểu cầu, hồng cầu lắng) hoặc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo huyết như là những biện pháp xử trí hiệu quả để kiểm soát tác dụng phụ về huyết học. Bendamustin hydrochlorid và các chất chuyển hóa bị thẩm tách với mức độ nhỏ.