Thuốc tiêm Bevacizumab - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc tiêm Bevacizumab - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Bevacizumab

Tên biệt dược thường gặp: Avastin, Bevacizumab, BevaciRel.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền.

Các loại hàm lượng: Dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền 25 mg/ml

3. Chỉ định

• Ung thư đại – trực tràng di căn (mCRC)

  Bevacizumab, phối hợp với phác đồ hoá trị có fluoropyrimidin, được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn.

• Ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn (mBC)

  Bevacizumab, phối hợp với thuốc nhóm taxel, được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn.

• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển, di căn hoặc tái phát (NSCLC)

  Bevacizumab, bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin, được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển không phẫu thuật được, di căn hoặc tái phát.

• Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (mRCC)

  Bevacizumab, phối hợp với interferon alfa-2a được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn.

• U nguyên bào thần kinh đệm – U tế bào thần kinh đệm ác tính (Giai đoạn IV-WHO)

  Bevacizumab, đơn trị liệu hoặc phối hợp với irinotecan, được chỉ định trong điều trị bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư. Kháng thể đơn dòng.

Bevacizumab một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố tăng sinh nội mạch A (VEGF-A), một hoạt chất chủ yếu giúp tăng sinh mạch máu (angiogenesis).

Bevacizumab là thuốc kháng thể nhân tạo (IgG1) được sử dụng để điều trị ung thư thận, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư đại tràng và trực tràng. Bevacizumab cũng được sử dụng để điều trị ung thư phổi (loại tế bào ung thư lớn), một số loại khối u não, và ung thư tìm thấy trong các ống dẫn trứng hoặc thành bụng (màng bụng). Thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn protein nhất định (VEGF) qua đó giảm việc cung cấp máu đến khối u và làm chậm tốc độ tăng trưởng khối u.

Cơ chế tác dụng:

Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc với và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF). Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuột nhân hóa gắn được với VEGF. Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ ở buồng trứng chuột lang Trung Quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinh gentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt vi rút đặc hiệu và nhiều bước loại bỏ. Chỉ có thể phát hiện Gentamicin trong sản phẩm cuối cùng ở nồng độ ≤ 0,35 ppm. Bevacizumab gồm có 214 amino acid và trọng lượng phân tử khoảng 149.000 dalton.

Bevacizumab ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hoà hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u. Sử dụng bevacizumab hoặc kháng thể chuột tiền thân của nó trên các mẫu ung thư dị ghép ở chuột trụi lông tạo ra hoạt tính kháng u mạnh trên những khối ung thư của người, bao gồm đại tràng, vú, tuỵ và tiền liệt tuyến. Thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Bevacizumab được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch. Dược động học của bevacizumab được biểu thị rõ qua mô hình kiểu hai khoang. Nhìn chung, trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab có đặc điểm là có độ thanh thải thấp, thể tích giới hạn ở khoang trung tâm (Vc) và thời gian bán thải dài. Điều này giúp cho nồng độ của bevacizumab trong huyết tương ở mức đạt mục tiêu điều trị có thể được duy trì trong các loại chu kỳ điều trị (ví dụ như dùng một lần mỗi 2 tuần hoặc dùng một lần mỗi 3 tuần).

Phân bố

Giá trị điển hình của thể tích khoang trung tâm (VC) lần lượt là 2,66l và 3,25l trên đối tượng nữ và nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, những đối tượng nam giới có VC lớn hơn (+22%) những đối tượng nữ giới.

Chuyển hóa

Đánh giá chuyển hoá bevacizumab ở thỏ sau một liều truyền tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF.

Thải trừ

Dược động học của bevacizumab là một đường tuyến tính theo sự biến thiên của liều dùng từ 1,5 đến 10mg/kg/tuần. 

Về trung bình, độ thanh thải bevacizumab là 0,207l/ngày đối với nữ và 0,262l/ngày đối với nam. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, đối tượng nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+ 26%) đối tượng nữ giới. Theo mô hình kiểu hai khoang thời gian bán hủy đầu là 1,4 ngày cho cả hai giới; và thời gian bán hủy cuối (â) ước chừng là 20 ngày cho đối tượng nữ điển hình và 19 ngày cho đối tượng nam điển hình.

* Nhi khoa

Dược động học của bevacizumab được nghiên cứu trên một số lượng bệnh nhi hạn chế. Các kết quả thu được cho thấy sự phân bố và thải trừ của bevacizumab tương đương với người trưởng thành có khối u đặc.

* Người già

Dược động học của các đối tượng nghiên cứu đã được phân tích để đánh giá tác động của các đặc tính dân số học. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan tới lứa tuổi

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Mẫn cảm với những sản phẩm làm từ tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc hoặc các kháng thể người tái tổ hợp hay các kháng thể nhân hóa khác.

• Chống chỉ định Bevacizumab trên bệnh nhân có di căn đến hệ thần kinh trung ương chưa được điều trị

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Thủng đường tiêu hóa

  Bệnh nhân có thể tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa khi được điều trị Bevacizumab

• Đường rò

  Nên ngừng hẳn Bevacizumab trên những bệnh nhân bị rò khí-thực quản hoặc bất kỳ đường rò độ 4 nào. Có rất ít thông tin về việc tiếp tục dùng Bevacizumab cho những bệnh nhân bị các đường rò khác. Trong trường hợp đường rò nội tạng không xuất phát từ đường tiêu hóa, nên ngưng dùng Bevacizumab.

• Xuất huyết 

  Bệnh nhân được điều trị với Bevacizumab sẽ tăng nguy cơ bị xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết liên quan khối u. Nên ngưng hẳn Bevacizumab trên bệnh nhân có chảy máu độ 3 hoặc 4 trong quá trình điều trị với Bevacizumab.

• Không có thông tin về tính an toàn của Bevacizumab trên những bệnh nhân có cơ địa dễ chảy máu bẩm sinh, bệnh đông máu mắc phải hoặc trên những bệnh nhân đang sử dụng đủ liều thuốc chống đông để điều trị thuyên tắc huyết khối trước khi khởi trị Bevacizumab, vì những bệnh nhân như vậy đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy, nên thận trọng trước khi bắt đầu điều trị Bevacizumab ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch trong khi điều trị với Bevacizumab dường như không bị tăng tỉ lệ chảy máu nặng khi được điều trị đủ liều warfarin và Bevacizumab đồng thời.

• Xuất huyết phổi/Ho ra máu

  Những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị với Bevacizumab có thể có nguy cơ bị xuất huyết phổi/ho ra máu nghiêm trọng, và một số trường hợp đã tử vong. Không nên dùng Bevacizumab cho những bệnh nhân vừa mới bị xuất huyết phổi/ho ra máu (> 1/2 thìa cà-phê máu tươi)

• Nên theo dõi trong suốt quá trình điều trị với Bevacizumab với các tình trạng liên quan đến : Tăng huyết áp; Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS); Thuyên tắc huyết khối động mạch; Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch; Suy tim sung huyết; Giảm bạch cầu trung tính; Quá trình lành vết thương; Đạm niệu;.

• Sử dụng ở trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Bevacizumab trên trẻ em và thanh thiếu niên vẫn chưa được nghiên cứu.

• Sử dụng ở người già

• Bệnh nhân suy thận, suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Bevacizumab trên bệnh nhân bị suy thận/ suy thận vẫn chưa được nghiên cứu.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa tiến hành nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, không có bằng chứng về việc điều trị Bevacizumab làm tăng biến cố bất lợi có thể dẫn đến giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc suy giảm khả năng trí tuệ.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Những phản ứng có hại nghiêm trọng nhất của thuốc là:

• Thủng đường tiêu hóa.
• Xuất huyết kể cả xuất huyết phổi/ho ra máu, thường xảy ra ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN).
• Thuyên tắc huyết khối động mạch.
• Các phân tích dữ liệu an toàn trên lâm sàng gợi ý rằng tăng huyết áp và protein niệu xảy ra khi điều trị với Bevacizumab có thể phụ thuộc liều.
• Các phản ứng có hại của thuốc thường được ghi nhận nhất trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân sử dụng Bevacizumab là: tăng huyết áp, mệt mỏi hoặc suy nhược, tiêu chảy và đau bụng.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

x

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Sự sinh mạch được biết là có vai trò rất quan trọng cho sự phát triển của bào thai. Ức chế sinh mạch do sử dụng Bevacizumab có thể gây hậu quả xấu trong thai sản.

Không có nghiên cứu kiểm chứng tốt và đầy đủ trên phụ nữ có thai. Người ta biết rằng IgG qua được hàng rào nhau thai, và Bevacizumab có thể ức chế sự sinh mạch ở bào thai. Vì vậy, không nên sử dụng Bevacizumab trong quá trình mang thai. Những phụ nữ có khả năng mang thai nên áp dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị Bevacizumab. Dựa trên tính toán về dược động học, nên tiếp tục dùng các biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng kể từ khi sử dụng liều Bevacizumab cuối cùng.

Cho con bú

Không biết liệu bevacizumab có tiết qua sữa mẹ hay không. Vì IgG của mẹ được tiết qua sữa mẹ và Bevacizumab có thể gây hại cho sinh trưởng và phát triển của trẻ, nên khuyên phụ nữ ngưng cho con bú trong khi điều trị Bevacizumab và không cho con bú trong ít nhất 6 tháng kể từ liều Bevacizumab cuối cùng.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu về an toàn khi sử dụng liều lặp lại ở động vật đã chỉ ra rằng bevacizumab có thể có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của cá thể cái. Một nghiên cứu nhánh với 295 phụ nữ tiền mãn kinh cho thấy tỉ lệ các trường hợp suy giảm chức năng buồng trứng mới mắc cao hơn ở nhóm bevacizumab so với nhóm chứng. Sau khi ngưng điều trị bevacizumab, chức năng buồng trứng đã phục hồi ở phần lớn bệnh nhân. Ảnh hưởng lâu dài của điều trị bevacizumab lên chức năng sinh sản là chưa rõ.

5.6. Tương tác thuốc

• Tác động của thuốc chống ung thư lên dược động học của bevacizumab.

  Dựa trên những kết quả phân tích dược động học dân số, người ta thấy không có tương tác dược động học liên quan đến lâm sàng khi dùng đồng thời hóa trị liệu với Bevacizumab. Không có sự khác biệt về độ thanh thải của Bevacizumab giữa những bệnh nhân sử dụng Bevacizumab đơn trị và những bệnh nhân dùng Bevacizumab phối hợp phác đồ tiêm nhanh IFL (Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin). Tác động của những hóa trị liệu khác (như 5-FU-LV, carboplatin-paclitaxel, capecitabin hoặc doxorubicin) lên độ thanh thải Bevacizumab khi dùng phối hợp được xem là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

• Tác động của bevacizumab lên dược động học của những thuốc chống ung thư khác.

  Những kết quả từ nghiên cứu AVF3135g về tương tác thuốc-thuốc, cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của irinotecan và chất chuyển hoá có hoạt tính của nó là SN38.

  Những kết quả từ nghiên cứu NP18587 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của capecitabin và các chất chuyển hóa của nó; cũng như lên dược động học của oxaliptatin, và điều này đã được xác định qua giá trị platin tự do và platin toàn phần.

  Những kết quả từ nghiên cứu B017705 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của interferon alfa-2a.

  Những kết quả từ nghiên cứu BO17704 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của cisplatin.

  Do có sự biến thiên giữa các bệnh nhân và hạn chế của cỡ mẫu thử nghiệm, những kết quả từ nghiên cứu BO17704 không cho phép kết luận chắc chắn về ảnh hưởng của bevacizumab lên dược động học của gemcitabin.

• Phối hợp giữa bevacizumab với sunitinib malat

  Trong hai nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư thận đã ghi nhận 7 trong số 19 bệnh nhân có xuất hiện thiếu máu huyết tán bệnh lý vi mạch (microangiopathic hemolytic anemia viết tắt là MAHA) khi điều trị kết hợp bevacizumab (10mg/kg cân nặng mỗi 2 tuần) với sunitinib malat (50mg mỗi ngày).

  MAHA là hiện tượng huyết tán có biểu hiện là hồng cầu bị vỡ, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Thêm vào đó, một số những bệnh nhân này còn có các biểu hiện tăng huyết áp (bao gồm cả cơn tăng huyết áp), tăng creatinine và các triệu chứng của hệ thần kinh. Tất cả các triệu chứng trên cải thiện khi ngưng sử dụng bevacizumab và sunitinib malat.

• Xạ trị

  Tính an toàn và hiệu quả khi phối hợp xạ trị với Bevacizumab vẫn chưa được xác lập.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Liều cao nhất được thử nghiệm trên người (20mg/kg cân nặng, tiêm tĩnh mạch mỗi 2 tuần) có liên quan đến tình trạng đau nửa đầu nặng trên một vài bệnh nhân.

Xử trí 

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ nâng đỡ.