Thuốc tiêm Bortezomib - Thuốc điều trị ung thư
Thông tin dành cho chuyên gia
Bortezomib là một chất ức chế proteasom được sử dụng để điều trị đa u tủy ở những bệnh nhân không được điều trị thành công với ít nhất hai liệu pháp trước đó. |
Nguồn gốc: Bortezomib là một dẫn xuất acid boronic dipeptid và chất ức chế proteasom, được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy và u lympho tế bào lớp vỏ. Bortezomib được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1995. Vào tháng 5 năm 2003, bortezomib trở thành chất ức chế proteasom chống ung thư đầu tiên được FDA chấp thuận dưới tên biệt dược Velcade.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Bortezomib
Tên biệt dược thường gặp: Velcade, Cytomib, Almecade, Zyocade, Bortesun
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Bột pha tiêm, bột đông khô pha tiêm
Các loại hàm lượng: Bortezomib 1 mg; 2,5 mg; 3,5 mg.
3. Chỉ định
- Bortezomib dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa hoặc dexamethason được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa u tủy tiến triển đã được điều trị ít nhất 1 lần và đã trải qua hoặc không thích hợp để ghép tế bào gốc tạo máu.
- Bortezomib kết hợp với melphalan và prednison được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh đa u tủy chưa được điều trị trước đó không đủ điều kiện để điều trị hóa chất liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu.
- Bortezomib kết hợp với dexamethason, hoặc với dexamethason và thalidomid, được chỉ định để điều trị tấn công cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh đa u tủy chưa được điều trị trước đó đủ điều kiện để điều trị hóa trị liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu.
- Bortezomib kết hợp với rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin và prednison được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó không thích hợp để cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư, chất ức chế proteasom
Cơ chế tác dụng: Bortezomib ức chế proteasom. Nó được thiết kế đặc biệt để ức chế hoạt tính giống chymotrypsin của proteasom 26S trong tế bào động vật có vú. Proteasom 26S là một phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin. Con đường ubiquitin-proteasom đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ nội bào của các protein đặc hiệu, do đó duy trì cân bằng nội mô bên trong tế bào. Ức chế của proteasom 26S ngăn chặn sự phân giải các protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, cuối cùng dẫn đến gây chết tế bào ung thư.
Bortezomib là chất ức chế proteasom có tính chọn lọc cao và có hồi phục. Quá trình ức chế proteasom bởi tác động lên các tế bào ung thư theo một số cách, bao gồm, thay đổi các protein điều hòa, kiểm soát tiến triển chu kỳ tế bào và kích hoạt các yếu tố hạt nhân kappa B (NF-kB). Sự ức chế proteasom dẫn tới làm ngừng chu trình tế bào và tế bào chết theo chương trình. NF-kB là một yếu tô phiên mã mà hoạt động của nó là cần thiết cho nhiều mặt của quá trình tạo khối u, bao gồm sự sống sót và tăng trưởng tế bào, sự tạo mạch, sự tương tác tế bào-tế bào, và di căn. Trong u tủy, bortezomib ảnh hưởng đến khả năng của các tế bào u tủy để tương tác với vi môi trường tủy xương.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân đa u tủy và giá trị độ thanh thải creatinin lớn hơn 50 ml/phút, nồng độ trung bình trong huyết tương liều đầu tiên của bortezomib là 57 và 112 ng/ml, tương ứng. Ở các liều tiếp theo, nồng độ tối đa quan sát được trong huyết tương dao động từ 67 đến 106 ng/ml đối với liều 1,0 mg/m2 và 89 đến 120 ng/ml đối với liều 1,3 mg/m2.
Phân bố
Thể tích phân phối trung bình của bortezomib dao động từ khoảng 498 đến 1884 L/m2 ở bệnh nhân đa u tủy dùng liều đơn hoặc liều lặp lại 1 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2. Bortezomib phân bố vào gần như tất cả các mô, ngoại trừ mô mỡ và mô não. Trong khoảng nồng độ từ 100 đến 1000 ng/mL, bortezomib liên kết khoảng 83% với protein huyết tương người.
Chuyển hóa
Các nghiên cứu in vitro với các microsom gan người và các isozym cytochrom P450 biểu hiện cDNA của người chỉ ra rằng bortezomib chủ yếu được chuyển hóa oxy hóa thông qua các enzym cytochrom P450, 3A4, 2C19 và 1A2. Con đường trao đổi chất chính là deboro hóa để tạo thành hai chất chuyển hóa đã được khử carbon, sau đó sẽ được hydroxyl hóa thành một số chất chuyển hóa. Các chất chuyển hóa deboronated-bortezomib không hoạt động như chất ức chế proteasom 26S.
Thải trừ
Bortezomib được thải trừ qua cả đường thận và gan. Thời gian bán thải trung bình của bortezomib dao động từ 40 đến 193 giờ theo chế độ dùng nhiều liều với liều 1 mg/m2.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
- Liều dùng để điều trị đa u tuỷ tiến triển (bệnh nhân đã được điều trị ít nhất một lần trước đó) Đơn trị liệu/Điều trị kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa/Kết hợp với dexamethason: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.
- Điều trị kết hợp với melphalan và prednison: Khoảng thời gian 6 tuần được coi là một chu kỳ điều trị. Trong chu kỳ 1-4, bortezomib được dùng hai lần mỗi tuần vào các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32. Trong chu kỳ 5-9, bortezomib được dùng một lần mỗi tuần vào các ngày 1, 8, 22 và 29. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ. Cả melphalan và prednison đều nên được dùng bằng đường uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 của tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ điều trị bằng bortezomib.
- Kết hợp với dexamethason: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.
- Điều trị kết hợp với dexamethason và thalidomid: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 28 ngày. Khoảng thời gian 4 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ
- Điều trị kết hợp với rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin và prednison (BR-CAP): Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, sau đó là thời gian nghỉ 10 ngày vào các ngày 12-21. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.
5.2. Chống chỉ định
- Quá mẫn với bortezomib hoặc với boron
- Bệnh phổi và màng ngoài tim thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.
- Dùng bortezomid để tiêm trong da.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ xuất hiện hoặc đang có bệnh tim
- Bệnh nhân có tiền sử ngất, bệnh nhân đang dùng các thuốc hạ áp, và những bệnh nhân bị mất nước.
- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận
- Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tổng khối tế bào ác tính lớn trước điều trị.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại vị trí tiêm | Sốt, mệt mỏi, suy nhược | X | |||||
| Phù, ớn lạnh, phản ứng tại vị trí tiêm, khó chịu | X | ||||||
| Tử vong (đột ngột), giảm sức khỏe thể chất chung, phù mặt, đau ngực, rối loạn niêm mạch, rối loạn dáng đi, cảm giác lạnh, thoát mạch, biến chứng liên quan đến catheter, khát nước, khó chịu ở ngực, cảm giác nhiệt độ cơ thể thay đổi, đau ở vị trí tiêm | X | ||||||
| Chảy máu ở vị trí tiêm, thoát vị, viêm tĩnh mạch tại vị trí tiêm, khó lành vết thương, viêm, nhạy cảm, u, kích ứng, đau vùng ngực không liên quan đến tim, đau tại vùng đặt catheter, cảm giác về vật thể lạ | X | ||||||
| Hệ miễn dịch | Tăng nhạy cảm | X | |||||
| Sốc phản vệ, phản ứng qua trung gian miễn dịch typ III | X | ||||||
| Hệ thần kinh | Bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, rối loạn cảm giác, đau dây thần kinh, đau đầu | X | |||||
| Bệnh thần kinh vận động ngoại biên, mất ý thức, chóng mặt, loạn vị giác, hôn mê | X | ||||||
| Xuất huyết nội sọ, run, bệnh thần kinh vận động - cảm giác ngoại biên, mất điều hòa, rối loạn vận động, suy giảm trí nhớ, bệnh não, rối loạn thăng bằng, độc tính thần kinh, tiền ngất, đau dây thần kinh sau khi bị Herpes, rối loạn lời nói, hội chứng chân không yên, đau nửa đầu, đau thần kinh tọa, rối loạn tập trung, bất thường phản xạ, rối loạn khứu giác | X | ||||||
| Phù não, xuất huyết não, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, mất cân bằng hệ thần kinh tự chủ, bệnh thần kinh tự chủ, co giật, liệt sọ, bại liệt, liệt nhẹ, hội chứng thân não, rối loạn mạch máu não, tổn thương rễ thần kinh, tăng hoạt động hệ tâm thần - vận động, chèn ép tủy sống, rối loạn nhận thức NOS, rối loạn chức năng vận động, rối loạn hệ thần kinh NOS, viêm rễ thần kinh, chảy dãi, giảm trương lực | X | ||||||
| Tâm thần | Thay đổi tâm trạng, rối loạn lo âu, rối loạn giấc ngủ | X | |||||
| Rối loạn tinh thần, ảo giác, lú lẫn, bồn chồn | X | ||||||
| Ý định tử tự, chứng loạn thần, giấc mơ bất thường, rối loạn điều chỉnh, mê sảng, giảm ham muốn | X | ||||||
| Nội tiết | Cường giáp, tiết hormon chống bài niệu thích hợp | X | |||||
| Hội chứng Cushing, suy giáp | X | ||||||
| Chuyển hóa | Chán ăn | X | |||||
| Mất cân bằng điện giải, mất nước, bất thường về enzym, tăng acid uric huyết | X | ||||||
| Hội chứng ly giải khối u, kém phát triển, hạ đường huyết, tăng đường huyết, hạ protein huyết, ứ dịch, giảm thể tích máu | X | ||||||
| Nhiễm toan, tăng thể tích dịch giảm clo huyết, đấu tháo đường, tăng protein huyết, giam acid uric huyết, rối loạn chuyển hoám thiếu hụt phức hợp vitamin B, thiếu vitamin B12, gút, tăng amoniac huyết, thèm ăn, không dung nạp rượu | X | ||||||
| Mắt | Sưng mắt, bất thường thị lực, viêm kết mạc, khô mắt | X | |||||
| Chảy máu mắt, nhiễm trùng mí mắt, viêm mắt, xung huyết mắt, chứng nhìn đôi, kích ứng mắt, đau mắt, tăng tiết nước mắt, chảy mủ mắt | X | ||||||
| Tổn thương giác mạc, chứng lồi mắt, viêm võng mạc, điểm mù, rối loạn mắt NOS, viêm tuyến lệ mắc phải, sợ ánh sáng, hoa mắt, bệnh thần kinh thị giác, giảm thị lực ở các mức độ khác nhau | X | ||||||
| Tai | Giảm thính lực, loạn thính lực, ù tai, tai khó chịu | X | |||||
| Xuất huyết ở tai, rối loạn tai NOS | X | ||||||
| Tim | Suy tim, tim nhanh | X | |||||
| Ngừng tim - hô hấp, rung tim, loạn nhịp, đánh trống ngực, đau thắt ngực, viêm màng ngoài tim, bệnh cơ tim, rối loạn chức năng tâm thất, nhịp tim chậm | X | ||||||
| Rung nhĩ, nhồi máu cơ tim, block nhĩ thất, rối loạn mạch máu tim, xoắn đỉnh, đau thắt ngực không ổn định, suy động mạch vành, suy thất trái, bất thường van hai lá, ngưng xoang | X | ||||||
| Mạch máu | Hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế, tăng huyết áp | X | |||||
| Huyết khối tĩnh mạch sau, xuất huyết, viêm tĩnh mạch huyết khối (vị trí nông), trụy tuần hoàn (bao gồm sốc do giảm lưu lượng máu), viêm tĩnh mạch, đỏ bừng, ổ tụ huyết, tuần hoàn ngoại biên kém, đỏ nóng, viêm mạch máu, xanh xao | X | ||||||
| Tắc mạch ngoại vi, phù bạch huyết, giãn mạch, nhạt màu tĩnh mạch, suy tĩnh mạch | X | ||||||
| Hệ máu và hạch bạch huyết | Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm bạch cầu | X | |||||
| Giảm bạch cầu lympho | X | ||||||
| Giảm toàn thế huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính gây sốt, rối loạn đông máu, tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết | X | ||||||
| Hội chứng tăng độ nhớt, ban xuất huyết đỏ giảm tiểu cầu, rối loạn máu NOS, tạng xuất huyết, thâm nhiễm lympho bào | X | ||||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Khó thở, chảy máu cam, chiễm trùng đường hô hấp trên/dưới, ho | X | |||||
| Thuyên tắc phổi, tràn dịch màng phổi, phù phổi (cấp tính), co thắt phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, thiếu oxy máu, tăng huyết ấp phổi, tắc nghẽn đường hô hấp, giảm oxy huyết, viêm màng phổi, xơ hóa phổi, nấc cụt, sổ mũi, khó phát âm, khò khè | X | ||||||
| Suy hô hấp, hội chứng suy hô hấp cấp, ngưng thở, tràn khí màng phổi, xẹp phổi, ho ra máu, tăng thông khí, khó thở khi nằm, viêm phổi, nhiễm kiềm hô hấp, thở nhanh, giảm CO2 huyết, bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi, họng khô, quá mẫn ở phế quản, tăng tiết đường hô hấp trên, cổ họng khó chịu | X | ||||||
| Hệ tiêu hóa | Nôn ói, tiêu chảy, buồn nôn, táo bón, đau bụng | X | |||||
| Xuất huyết tiêu hóa (gồm niêm mạc), khó tiêu, viêm miệng, chướng bụng, đau hầu họng, khó chịu vùng bụng, rối loạn vùng miệng, đầy hơi | X | ||||||
| Viêm tụy (mãn tính), nôn ra máu, sưng miệng, tắc ruột, viêm ruột, viêm dạ dày, chảy máu lợi, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, viêm đường tiêu hóa, rối loạn tiêu hóa NOS, buồn nôn, rối loạn nhu động đường tiêu hóa, rối loạn tuyến nước bọt, phồng rộp hầu họng | X | ||||||
| Viêm tụy cấp, viêm phúc mạc, phù lưỡi, cổ trướng, viêm môi, đi cầu không tự chủ, mất truong lực co thắt vùng hậu môn, thay đổi thói quen đi tiêu, đau hậu môn, phân bất thường | X | ||||||
| Gan mật | Bất thường về men gan | X | |||||
| Độc gan (bao gồm rối loạn gan), viêm gan, ứ mật | X | ||||||
| Suy gan, gan to, hội chứng Budd-Chiari, xuất huyết gan, bệnh sỏi mật | X | ||||||
| Da và mô dưới da | Phát ban | X | |||||
| Nổi mề đay, ngứa, hồng ban, viêm da, khô da | X | ||||||
| Bệnh da bạch cầu trung tính sốt cấp tính, phát ban da do nhiễm độc, rối loạn tóc, đốm xuất huyết, vết bầm máu, tổn thương da, ban xuất huyết, nốt trên da, vẩy nến, hội chứng Palmar-Plantar Erythrodysesthesia, tăng tiết mồ hôi, đổ mồ hôi đêm, mụn, rộp máu, rối loạn sắc tố, rối loạn móng | X | ||||||
| Hồng ban nhiều dạng, phản ứng da, thâm nhiễm lympho bào, xuất huyết dưới da, da chai cứng, phồng rộp, ra mồ hôi lạnh, nốt sần, nhạy cảm ánh sáng, tiết bã nhờn, rối loạn da NOS | X | ||||||
| Cơ, xương | Đau cơ xương | X | |||||
| Co thắt cơ, đau chi, yếu cơ | X | ||||||
| Co rút cơ, sưng khớp, viêm hớp, cứng khướp, bệnh về cơ, cảm giác nặng nề | X | ||||||
| Ly giải cơ vấn, hội chứng khớp thái dương hàm dưới, lỗ rò, tràn dịch khớp, đau hàm, rối loạn xương, viêm ngón, nang hoạt dịch | X | ||||||
| Thận và tiết niệu | Suy thận, suy thận mãn | X | |||||
| Suy thận cấp, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, tiểu ra máu, bí tiểu, khó bài niệu, rối loạn đái dắt, protein niệu, tăng ure huyết, thiểu niệu, tiểu buốt | X | ||||||
| Đau bụng thận, bàng quang đau rát, nước tiểu có mùi bất thường | X | ||||||
| Hệ sinh sản | Xuất huyết âm đạo, đau bộ phận sinh dục, rối loạn cương dương, rối loạn tinh hoàn | X | |||||
| Viêm tuyến tiền liệt, rối loạn ngực ở nữ, mào tinh hoàn nhạy cảm, viêm mào tinh hoàn, đua vùng chậu, loét âm hộ | X | ||||||
| Rối loạn di truyền bẩm sinh và gia đình | Ngừng phát triển, dị tật đường tiêu hóa, bệnh vảy cá | X | |||||
| Nhiễm trùng và nhiễm độc | Herpes zoster (bao gồm dạng lan tỏa và ở mắt), viêm phổi, nhiễm trùng, Herpes simplex, nhiễm nấm | X | |||||
| Nhiễm trùng huyết, viêm phế quản phổi, nhiễm virus Herpes, có vi khuẩn bất thường trong máu (gồm cả tụ cầu), lẹo cúm, viêm tế bào, nhiễm khuẩn liên quan đến thiết bị, nhiễm trùng da, nhiễm trùng tai, nhiễm trùng răng | X | ||||||
| Viêm màng não, nhiễm virus Epstein barr, viêm quầng, nhiễm Herpes sinh dục, nhiễm tụ cầu, viêm amidan, thủy đậu, viêm xương chũm, hội chứng mệt mỏi sau nhiễm virus | X | ||||||
| U lành tính, ác tính, không xác định | U ác tính | X | |||||
| Ung thư bạch cầu tương bào, ung thư biểu mô tế bào thận, hội chứng MASS, nhiễm nấm, u lành tính | X |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu lâm sàng nào về bortezomib liên quan đến việc phơi nhiễm khi mang thai. Khả năng gây quái thai của bortezomib vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Bortezomib không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng bortezomib. Nếu bortezomib được sử dụng trong khi mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang dùng thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng gây nguy hiểm cho thai nhi.
Cho con bú
Không biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do có khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng bortezomib
5.6. Tương tác thuốc
- Các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ như ketoconazol, ritonavir) làm tăng AUC trung bình của bortezomib, do đó làm tăng hiệu quả bortezomib.
- Các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh (ví dụ: Rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và St. John's Wort) làm giảm AUC trung bình của bortezomib, do đó hiệu quả của bortezomib có thể bị giảm.
- Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc tiểu đường được điều trị bằng bortezomib cần theo dõi chặt chẽ mức đường huyết và điều chỉnh liều lượng thuốc tiểu đường của họ.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Hạ huyết áp cấp tính có triệu chứng và giảm tiểu cầu dẫn đến tử vong.
Xử trí
Không có thuốc giải độc cụ thể được biết cho quá liều bortezomib. Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân và được chăm sóc hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp và nhiệt độ cơ thể.
Viết bình luận