Thuốc tiêm Caspofungin - Thuốc kháng nấm

Thuốc tiêm Caspofungin - Thuốc kháng nấm

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Caspofungin acetat

Tên biệt dược thường gặp: Cancidas.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền.

Các loại hàm lượng: Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 50mg hoặc 70mg.

3. Chỉ định

• Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp được cho là nhiễm nấm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, sốt.

• Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn.

• Điều trị nhiễm nấm Candida thực quản.

• Điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với các trị liệu khác (ví dụ: amphotericin B, dạng công thức lipid của amphotericin B, itraconazol). Kháng trị được định nghĩa là sự tiến triển của nhiễm khuẩn hoặc không cải thiện sau ít nhất 7 ngày của các liều điều trị liệu pháp kháng nấm có hiệu quả trước đó. Caspofungin chưa được nghiên cứu như là điều trị khởi đầu cho nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng nấm.

Hoạt tính diệt nấm của caspofungin đã được chứng minh đối với nấm men Candida. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy nấm Aspergillus khi tiếp xúc với caspofungin dẫn đến việc ly giải và chết các ngọn nấm và những điểm phân nhánh, nẩy chồi của sợi nấm.

Cơ chế tác dụng:

Caspofungin acetat là một hợp chất lipopeptide bán tổng hợp (echinocandin) được tổng hợp từ một sản phẩm lên men của Glarea lozoyensis. Caspofungin acetat ức chế sự tổng hợp β (1,3)-D-glucan, là thành phần cốt yếu của vách tế bào của nhiều loại nấm men & nấm sợi. β (1,3)-D-glucan không hiện hữu ở tế bào của động vật có vú.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Thuốc tiêm hấp thu hoàn toàn.

Phân bố

Capofungin được gắn kết cao với albumin. Phần caspofungin tự do thay đổi từ 3,5% ở người tình nguyện khỏe mạnh tới 7,6% ở bệnh nhân bị nhiễm Candida xâm lấn. Sự phân bố đóng vai trò nổi bật trong dược động học của caspofungin trong huyết tương và là bước kiểm soát tốc độ ở cả 2 thì phân bố alpha và beta. Sự phân bố vào các mô đạt đỉnh ở 1,5 đến 2 ngày sau khi dùng thuốc khi 92% liều dùng được phân bố vào các mô. Điều này cho thấy chỉ có một phần rất nhỏ caspofungin quay trở lại huyết tương dưới dạng không đổi khi đã phân bố vào mô cơ thể.

Do đó sự thải trừ xảy ra khi có sự mất cân bằng về phân bố và thể tích phân bố ước tính thật của caspofungin trong cơ thể hiện nay chưa thực hiện được.

Chuyển hóa

Caspofungin trải qua tình trạng thoái biến tự nhiên tạo thành một hợp chất vòng mở. Thêm vào đó là sự thủy phân chuỗi peptid và quá trình N-acetyl. Hai dạng chuyển hóa trung gian, được hình thành trong quá trình thoái biến thành hợp chất vòng mở, dẫn đến một dạng liên kết với protein huyết tương ở mức độ thấp, không đảo ngược của caspofungin.

Nghiên cứu in vitro cho thấy caspofungin không phải là một chất ức chế men cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 hoặc 3A4. Trong các nghiên cứu lâm sàng, caspofungin không gây ra hoặc ức chế sự chuyển hóa qua CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin không phải là một cơ chất cho P-glycoprotein và là một cơ chất kém cho các men cytochrome P450.

Thải trừ

Sự thải trừ caspofungin khỏi huyết tương thường chậm với độ thanh lọc từ 10-12mL/phút. Nồng độ của caspofungin trong huyết tương giảm theo hình thức nhiều giai đoạn theo sau các lần truyền tĩnh mạch 1 giờ với liều duy nhất. Một giai đoạn alpha ngắn xảy ra ngay sau khi truyền, tiếp theo đó là giai đoạn beta với thời gian bán thải từ 9-11giờ. Giai đoạn gamma cũng xảy ra với thời gian bán thải là 45 giờ. Sự phân bố chứ không phải sự thải trừ hoặc chuyển hóa là cơ chế chi phối ảnh hưởng đến sự thanh thải của caspofungin trong huyết tương.

Khoảng 75% liều đánh dấu phóng xạ được phát hiện trong 27 ngày: 41% trong nước tiểu và 34% trong phân. Có rất ít sự bài tiết hoặc biến đổi sinh học của caspofungin trong 30 giờ đầu tiên sau khi dùng. Bài xuất chậm và thời gian bán hủy ghi nhận bằng phương pháp phóng xạ là từ 12-15 ngày. Một lượng nhỏ caspofungin được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi (1,4% liều dùng). Caspofungin thể hiện đặc tính dược động học phi tuyến tính mức độ vừa phải với sự tích lũy gia tăng khi liều được tăng lên và phụ thuộc liều theo thời gian để đạt được trạng thái ổn định khi dùng nhiều liều.

* Nhi khoa

Ở trẻ vị thành niên (12-17 tuổi) dùng caspofungin 50 mg/m² mỗi ngày (tối đa mỗi ngày 70 mg), AUC_0-24giờ của caspofungin trong huyết tương nói chung tương đương như ở người lớn dùng liều hàng ngày caspofungin 50 mg. Tất cả các trẻ vị thành niên đều dùng liều hàng ngày 50 mg, trong đó có 6 trong 8 người dùng liều tối đa 70 mg/ngày. Nồng độ caspofungin trong huyết tương ở những người vị thành niên này đều thấp hơn so với người lớn dùng liều hàng ngày 70 mg, là liều dùng nhiều nhất cho trẻ vị thành niên.

Ở trẻ em (từ 2 đến 11 tuổi) dùng caspofungin liều hàng ngày 50 mg/m² (tối đa 70 mg mỗi ngày), AUC_0-24giờ của caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều tương tự như người lớn dùng caspofungin 50 mg/ngày.

Ở trẻ nhỏ và trẻ mới tập đi (12-23 tháng tuổi) dùng caspofungin liều hàng ngày 50 mg/m² (tối đa 70 mg mỗi ngày), AUC_0-24giờ của caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều tương đương với ở người lớn dùng caspofungin 50 mg mỗi ngày và trẻ lớn (từ 2 đến 11 tuổi) nhận được liều hàng ngày 50 mg/m².

Nói chung, các dữ liệu hiện có về dược động học, hiệu quả và tính an toàn ở trẻ em từ 3-10 tháng tuổi còn hạn chế. Dữ liệu dược động học từ một trường hợp trẻ 10 tháng tuổi nhận được liều hàng ngày 50 mg/m²có AUC_0-24giờ trong phạm vi tương tự như quan sát thấy ở trẻ lớn và người lớn ở liều 50 mg/m² và 50 mg tương ứng, trong khi ở một trường hợp trẻ 6 tháng tuổi dùng liều 50 mg/m², AUC_0-24giờ cao hơn một chút.

Ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi dùng caspofungin liều hàng ngày 25 mg/m² (tương ứng liều trung bình hàng ngày là 2,1 mg/kg), nồng độ đỉnh của caspofungin (C_1giờ) và nồng độ caspofungin đáy (C_24giờ) sau khi dùng nhiều liều cũng tương đương ở người lớn dùng liều hàng ngày caspofungin 50 mg. Vào Ngày 1, C_1giờ thì tương đương và C_24giờ hơi cao hơn (36%) ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi so với ở người lớn. Tuy nhiên, biến đổi đã được thấy trong cả hai chỉ số C_1giờ (trung bình hình học Ngày 4 là 11,73 µg/mL, khoảng 2,63-22,05µg/mL) và C_24giờ (trung bình hình học Ngày 4 là 3,55µg/mL, khoảng 0,13 đến 7,17µg/mL). Việc xác định AUC_0-24giờ không thực hiện được trong nghiên cứu này là do lấy mẫu huyết tương được ít lần. Cũng cần ghi nhận là, hiệu lực và tính an toàn của caspofungin đã không được nghiên cứu thích đáng trong các thử nghiệm lâm sàng có liên quan đến trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi.

* Người già

Có sự gia tăng vừa phải AUC (28%) và C_24giờ (32%) đã được quan sát thấy ở đối tượng bệnh nhân nam lớn tuổi so với bệnh nhân nam trẻ tuổi. Ở những bệnh nhân được điều trị theo kinh nghiệm hoặc những người đã xác định nhiễm Candida xâm lấn, các ảnh hưởng nhỏ tương tự liên quan đến tuổi đã được ghi nhận ở những bệnh nhân lớn tuổi so với bệnh nhân trẻ tuổi.
Chủng tộc: Dữ liệu dược động học của bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng trong dược động học của caspofungin được ghi nhận giữa các chủng tộc người da trắng, da đen, gốc Tây Ban Nha, và gốc Bồ Đào Nha.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Caspofungin chống chỉ định dùng cho bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Phản vệ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng caspofungin. Nếu điều này xảy ra, nên ngưng điều trị bằng caspofungin và thay thế bằng một liệu trình điều trị thích hợp. Các phản ứng dị ứng qua trung gian histamin bao gồm phát ban, phù mặt, phù mạch, ngứa, cảm giác nóng bừng hoặc co thắt phế quản cũng được ghi nhận và có thể cần ngưng điều trị và/hoặc áp dụng một điều trị thích hợp.

• Dùng đồng thời Caspofungin với cyclosporin đã được đánh giá ở người lớn tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân người lớn. Cần theo dõi chặt chẽ men gan nếu sử dụng đồng thời caspofungin và cyclosporin trong điều trị.
• Ở những bệnh nhân người lớn bị suy gan nhẹ và trung bình, AUC tăng khoảng 20% và 75% tương ứng. Giảm liều caspofungin hàng ngày xuống 35 mg được khuyến cáo cho người lớn bị suy gan trung bình.

• Thuốc có chứa đường sucrose. Bệnh nhân có các bệnh di truyền hiếm gặp về việc không dung nạp fructose hoặc không đủ men surtase-isomaltase không nên dùng thuốc này.

• Hiệu quả và tính an toàn của Caspofungin còn chưa được nghiên cứu đầy đủ trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu liên quan đến trẻ sơ sinh và trẻ dưới 12 tháng tuổi.

• Chưa nghiên cứu Caspofungin ở các bệnh nhi bị viêm màng trong tim, viêm xương tuỷ và viêm màng não do Candida. Caspofungin cũng chưa được nghiên cứu làm thuốc điều trị khởi đầu cho bệnh nhi bị nhiễm Aspergillus xâm lấn.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy khi dùng Caspofungin.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có hoặc có ít dữ liệu về sử dụng caspofungin trên phụ nữ có thai. Caspofungin không nên dùng trong thời kỳ có thai trừ khi thật cần thiết. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trong giai đoạn phát triển. Caspofungin được chứng minh là qua hàng rào nhau thai khi nghiên cứu trên động vật.

Cho con bú

Chưa biết caspofungin có được tiết vào sữa mẹ hay không. Các dữ liệu về dược lực học, độc tính trong các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bài tiết caspofungin qua sữa. Không nên cho con bú khi sử dụng Caspofungin ở thời kỳ này.

Khả năng sinh sản

Caspofungin không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các nghiên cứu trên chuột đực và chuột cái. Không có dữ liệu lâm sàng báo cáo về ảnh hưởng của caspofungin lên khả năng sinh sản ở người.

5.6. Tương tác thuốc

Những nghiên cứu in vitro cho thấy caspofungin acetat không ức chế enzym nào trong hệ cytochrom P450 (CYP). Trong những nghiên cứu lâm sàng, caspofungin không gây cảm ứng chuyển hóa CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin không phải là chất nền của P-glycoprotein và là một chất nền kém cho các enzym cytochrom P450. Tuy nhiên, caspofungin đã được chứng minh có tương tác với các thuốc khác trong các nghiên cứu về dược lý và lâm sàng (xem dưới đây):

Ở người lớn tình nguyện khoẻ mạnh, Caspofungin làm giảm khoảng 26% nồng độ đáy của tacrolimus trong máu. Đối với bệnh nhân dùng cả 2 thuốc, việc theo dõi nồng độ trong máu của tacrolimus và điều chỉnh liều tacrolimus thích hợp là bắt buộc.

Nghiên cứu lâm sàng cho thấy dược động học của caspofungin không thay đổi đến mức ảnh hưởng trên lâm sàng của itraconazol, amphotericin B, mycophenolat, nelfinavir, hoặc tacrolimus. Caspofungin không ảnh hưởng đến dược động học của amphotericin B, itraconazol, rifampicin hoặc mycophenolat mofetil. Mặc dù dữ liệu an toàn còn hạn chế, tuy nhiên không cần các thận trọng đặc biệt khi amphotericin B, itraconazol, nelfinavir hoặc mycophenolat mofetil được dùng chung với caspofungin.

Rifampicin làm tăng 60% diện tích dưới đường cong (AUC) và 170% nồng độ đáy của caspofungin ở ngày đầu tiên dùng đồng thời khi cả hai thuốc được bắt đầu dùng cùng với nhau trên người lớn tình nguyện khỏe mạnh. 

Tất cả các nghiên cứu trên người lớn về tương tác thuốc-thuốc mô tả ở trên được thực hiện tại liều caspofungin hàng ngày 50 mg hoặc 70 mg. Sự tương tác thuốc ở liều caspofungin cao hơn với các thuốc khác chưa được nghiên cứu chính thức.

Ở các bệnh nhi, kết quả từ những phân tích hồi quy các số liệu dược động học cho thấy dùng phối hợp dexamethasone với Caspofungin có thể gây giảm có ý nghĩa lâm sàng nồng độ đáy của caspofungin. Những kết quả này chỉ ra rằng, các bệnh nhi cũng có sự giảm tương tự như người lớn khi có các chất gây cảm ứng. Khi Caspofungin dùng phối hợp với các chất gây cảm ứng sự thanh thải thuốc như rifampin, efavirenz, nevirapin, phenytoin, dexamethason, hoặc carbamazepin cho bệnh nhi, dùng liều hàng ngày Caspofungin là 70 mg/m2 (không vượt quá liều thực dùng hàng ngày 70 mg) nên được xem xét.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Việc dùng vô ý đến 400 mg caspofungin trong 1 ngày đã được ghi nhận. Các sự cố này đã không dẫn đến các phản ứng phụ quan trọng trên lâm sàng. 

Xử trí 

Điều trị triệu chứng.

Caspofungin không bị thẩm tách.