Thuốc tiêm Cetuximab - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc tiêm Cetuximab - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Cetuximab 

Tên biệt dược thường gặp: Erbitux, Cetuximab.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm truyền.

Các loại hàm lượng: Dung dịch dùng để tiêm truyền chứa Erbitux 5mg/ml.

3. Chỉ định

• Cetuximab được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư đại-trực tràng di căn thuộc type KRAS tự nhiên, có biểu lộ EGFR
• Dùng phối hợp với hóa trị
• Dùng đơn thuần cho các bệnh nhân thất bại điều trị với các phác đồ có oxaliplatin và irinotecan và những bệnh nhân không dung nạp irinotecan.
• Cetuximab được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ
• Dùng phối hợp với xạ trị khi bệnh tiến triển tại chỗ
• Dùng phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum khi bệnh tái phát và/hoặc di căn.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư. Kháng thể đơn dòng

Cetuximab ức chế sự tăng sinh tế bào bướu có biểu lộ EGFR ở người & gây ra sự chết tế bào theo lập trình. Thuốc này cũng ức chế sản xuất các yếu tố sinh mạch, ức chế sự di cư các tế bào nội mô & làm giảm sự thành lập các mạch máu mới & di căn. Được sử dụng trong:

• Ung thư đại-trực tràng
• Ung thư tế bào vảy của vùng đầu và cổ

Tính sinh miễn dịch:

Sự phát triển của các kháng thể kháng lai người (HACA) là tác dụng chuyên biệt cho loài của các kháng thể lai đơn dòng. HACA đo lường được tiến triển trong khoảng 3.4% số bệnh nhân được nghiên cứu. Cho đến nay, không có thông số kết luận về tác dụng trung hòa trên cetuximab. Sự hiện diện của HACA không liên quan đến sự cố bị phản ứng quá mẫn hoặc bất cứ tác dụng phụ nào của cetuximab.

Cơ chế tác dụng:

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư & sự xâm lấn hoặc di căn tế bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG1, có tác dụng đặc hiệu kháng EGFR. Thuốc này có ái lực gắn với EGFR cao hơn khoảng 5-10 lần so với các liên kết nội sinh & ức chế chức năng của thụ thể này. Cetuximab gây ra nội bào hóa & do đó có thể dẫn đến điều hòa giảm EGFR. Cetuximab cũng nhắm vào các tế bào có chức năng miễn dịch gây độc tế bào hướng đến các tế bào bướu biểu lộ EGFR (cơ chế gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể – ADCC).

Cetuximab không gắn vào các thụ thể khác thuộc nhóm HER.

Sản phẩm protein của tiền oncogen KRAS (chất tương đồng oncogen 2 virus gây bệnh sarcom Kirsten ở chuột) là một chất dẫn truyền tín hiệu về trung tâm của EGFR. Trong các bướu, sự hoạt hóa protein KRAS do EGFR có liên quan đến sự gia tăng phát triển bướu qua trung gian EGFR, đến sự sinh tồn bướu & sự sinh sản các yếu tố tiền sinh mạch.

KRAS là một trong những oncogen thường bị hoạt hóa nhất trong khối ung thư ở người. Sự đột biến gien KRAS gây ra sự hoạt hóa cơ bản protein KRAS mà không phụ thuộc vào quá trình dẫn truyền tín hiệu EGFR.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Truyền tĩnh mạch cetuximab cho thấy dược động học phụ thuộc liều với liều hàng tuần thay đổi từ 5-500 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể.

Cmax trung bình (± độ lệch chuẩn) là 185 ± 55 microgam/mL.

Nồng độ cetuximab trong huyết thanh đạt đến mức ổn định sau 3 tuần điều trị cetuximab đơn thuần. Nồng độ đỉnh trung bình của cetuximab là 155.8 microgam/mL trong tuần thứ 3 và 151.6 microgam/mL vào tuần thứ 8, trong khi đó nồng độ dưới đường cong trung bình tương ứng là 41.3 và 55.4 microgam/mL. Trong một nghiên cứu điều trị cetuximab phối hợp với irinotecan, nồng độ dưới đường cong trung bình của cetuximab là 50.0 microgam/mL trong tuần 12 và 49.4 microgam/mL trong tuần 36.

Phân bố

Khi sử dụng cetuximab với liều khởi đầu 400 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, thể tích phân bố trung bình đạt mức tương đương với không gian mạch máu (2.9 l/m², thay đổi từ 1.5-6.2 l/m²). 

Chuyển hóa

Giống như các kháng thể đơn dòng khác, cetuximab được cho là sẽ trải qua quá trình thoái hóa lysosom bởi hệ thống lưới nội mô và dị hóa protein bằng con đường phân giải qua trung gian đích. 

Thải trừ

Cetuximab có thời gian bán thải dài với giá trị thay đổ tùy với liều đích.

Sau khi dùng liều ban đầu 400 mg/m² , sau đó là liều 250 mg/m² hàng tuần, thời gian bán thải trung bình của cetuximab là khoảng 112 giờ, với khoảng từ 63 đến 230 giờ.

* Nhi khoa / Người già

Một phân tích tổng hợp tất cả các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng các đặc điểm dược động học của cetuximab không bị ảnh hưởng bởi chủng tộc, tuổi tác, giới tính và tình trạng gan hoặc thận.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Không dùng Cetuximab ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với cetuximab (độ 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn độc tính thường gặp của Viện ung thư Quốc gia Hoa kỳ – NCI-CTC).
• Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp, phải lưu ý xem có chống chỉ định điều trị cùng lúc với các thuốc hóa trị hoặc với xạ trị hay không.
• Phối hợp với oxaliplatin cho bệnh nhân mCRC có RAS đột biến hay RAS chưa được biết.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Phản ứng liên quan đến tiêm truyền:

  Nếu bệnh nhân bị phản ứng liên quan đến tiêm truyền truyền mức độ nhẹ hoặc trung bình, có thể giảm tốc độ truyền. Khuyến cáo nên duy trì tốc độ truyền thấp hơn cho những lần truyền sau.

• Rối loạn hô hấp:

  Các trường hợp cá thể bị bệnh phổi mô kẽ chưa rõ có liên quan đến Cetuximab hay không đã được báo cáo. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán là bệnh phổi mô kẽ thì nên ngừng điều trị Cetuximab và phải tiến hành điều trị thích hợp bệnh lý phổi này.

• Phản ứng ngoài da:

  Nếu bệnh nhân bị những phản ứng ngoài da nghiêm trọng (≥ độ 3, theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp của Viện ung thư Quốc gia Hoa kỳ – NCI-CTC), nên ngừng việc điều trị Cetuximab. Việc điều trị chỉ có thể bắt đầu lại nếu phản ứng ngoài da được xử lý xuống còn độ 2. Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra lần đầu, việc điều trị có thể bắt đầu lại mà không cần thay đổi liều lượng.

  Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra lần thứ hai hoặc thứ ba, phải tiếp tục ngừng điều trị Cetuximab. Chỉ bắt đầu điều trị lại bằng Cetuximab với liều thấp hơn (200 mg/m² bề mặt cơ thể sau tai biến lần hai và 150 mg/m² sau tai biến lần ba) nếu các phản ứng ngoài da được xử lý xuống còn độ 2.

  Nếu phản ứng ngoài da nghiêm trọng xảy ra đến lần thứ tư hoặc các phản ứng này không được xử lý xuống đến độ 2 trong khi ngừng điều trị Cetuximab thì phải dừng vĩnh viễn điều trị Cetuximab.

• Rối loạn điện giải:

  Thường xảy ra giảm liên tục nồng độ magnesium trong huyết thanh và có thể gây giảm magnesium máu nghiêm trọng. Tình trạng này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị Cetuximab. Ngoài ra, có thể xảy ra giảm kali máu do tiêu chảy. Giảm canxi trong máu có thể xảy ra, đặc biệt trong điều trị phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum, tần xuất giảm canxi máu nghiêm trọng có thể tăng.

  Khuyến cáo nên xác định nồng độ điện giải huyết thanh trước & định kỳ trong thời gian điều trị bằng Cetuximab. Nên bù điện giải thích hợp.

• Giảm bạch cầu đa nhân trung tính và biến chứng nhiễm trùng liên quan:

  Bệnh nhân được điều trị bằng Cetuximab phối hợp với hóa trị có platinum sẽ có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính nghiêm trọng, tình trạng này có thể dẫn đến các biến chứng nhiễm trùng tiếp theo như sốt giảm bạch cầu, viêm phổi hoặc nhiễm trùng. Nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân này, đặc biệt là những người có sang thương ngoài da, viêm niêm mạc hay tiêu chảy vì dễ bị nhiễm trùng hơn.

• Các rối loạn tim mạch:

  Sự gia tăng tần suất các trường hợp biến cố tim mạch nặng & đôi khi gây tử vong và các trường hợp tử vong do điều trị đã được quan sát thấy trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tế bào vảy đầu và cổ và ung thư đại-trực tràng. Trong vài nghiên cứu (ung thư phổi không tế bào nhỏ) mối liên quan với tuổi ≥ 65 được ghi nhận. Khi kê đơn Cetuximab, nên lưu ý đến tình trạng tim mạch của bệnh nhân và các hoạt chất gây độc trên tim mạch được sử dụng đồng thời như fluoropyrimidin.

• Bệnh nhân ung thư đại-trực tràng có gen KRAS đột biến:

  Cetuximab không nên sử dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư đại-trực tràng có gen KRAS đột biến hoặc bệnh nhân mà tình trạng KRAS của bướu chưa xác định. Kết quả từ những nghiên cứu lâmsàng cho thấy sự cân bằng giữa lợi ích-nguy cơ âm tính ở bệnh nhân có KRAS đột biến.

  Những nghiên cứu lâm sàng cho thấy một kết quả âm tính trong sự cân bằng giữa lợi ích-nguy cơ ở bệnh nhân có KRAS đột biến.

• Phối hợp điều trị:

  Khi phối hợp điều trị giữa Cetuximab và các thuốc hóa trị, nên tham khảo thông tin sản phẩm của những thuốc này.

  Hiện tại chỉ có ít kinh nghiệm về việc sử dụng Cetuximab phối hợp với xạ trị trong điều trị ung thư đại-trực tràng.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

EGFR có liên quan đến sự phát triển phôi thai. Các nghiên cứu hạn chế ở động vật cho thấy cetuximab qua được nhau thai và các kháng thể IgG1 khác cũng qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu trên động vật cho thấy không có bằng chứng cetuximab gây quái thai. Tuy nhiên các tác giả thấy có sự tăng tỷ lệ sẩy thai phụ thuộc liều. Hiện tại chưa có những dữ liệu đầy đủ về ảnh hưởng của cetuximab đến phụ nữ có thai. Các nhà nghiên cứu khuyến cáo là chỉ nên sử dụng cetuximab cho phụ nữ có thai hoặc cho bất cứ phụ nữ nào không áp dụng đầy đủ các biện pháp tránh thai nếu như điều này có lợi nhiều hơn so với nguy cơ cho thai nhi.

Cho con bú

Cũng không nên cho con bú trong quá trình điều trị bằng cetuximab và cho đến 2 tháng sau liều cetuximab cuối cùng, bởi vì hiện nay chưa biết được cetuximab có tiết qua sữa hay không.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về ảnh hưởng của cetuximab đối với khả năng sinh sản của con người. Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam và nữ chưa được đánh giá trong các nghiên cứu chính thức trên động vật.

5.6. Tương tác thuốc

• Khi phối hợp điều trị Cetuximab với các phác đồ hóa trị có platinum, tần suất bị giảm bạch cầu nghiêm trọng hoặc giảm bạch cầu đa nhân trung tính nghiêm trọng tăng lên, và như thế sẽ đưa đến tỷ lệ bị các biến chứng nhiễm trùng như số giảm bạch cầu, viêm phổi và nhiễm trùng máu cao hơn so với chỉ hóa trị đơn thuần với phác đồ có platinum.
• Khi điều trị phối hợp Cetuximab với fluoropyrimidin, tần suất bị thiếu máu cục bộ cơ tim kề cả nhồi máu cơ tim và suy tim sung huyết cũng như tần suất bị hội chứng tay-chân (lòng bàn tay, lòng bàn chân bị đỏ do loạn dưỡng) cũng tăng hơn so với chỉ dùng fluoropyrimidin đơn thuần.
• Một nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc với irinotecan ở người cho thấy không có sự thay đổi về dược động học ở cả 2 thuốc này. Những dữ liệu lâm sàng cho thấy không ảnh hưởng đến tính an toàn của Cetuximab. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào khác về tính tương tác ở người với thuốc Cetuximab.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Cho đến nay, có ít kinh nghiệm khi sử dụng liều đơn > 400 mg/m² bề mặt cơ thể hoặc liều dùng hàng tuần > 250 mg/m² bề mặt cơ thể. Do đó cần phải hạn chế tối đa việc sử dụng quá liều.

Xử trí 

Chưa có thuốc giải độc trong trường hợp quá liều Cetuximab, chủ yếu là điều trị hỗ trợ và triệu chứng.