Thuốc tiêm Cyclophosphamid - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc tiêm Cyclophosphamid - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Cyclophosphamid 

Tên biệt dược thường gặp: Procytox

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: thuốc bột pha tiêm

Các loại hàm lượng: Cyclophosphamid 100 mg, Cyclophosphamid 200 mg, Cyclophosphamid 500 mg, Cyclophosphamid 1 g, Cyclophosphamid 2 g

3. Chỉ định

• Các u lympho ác tính: U lympho Hodgkin và không Hodgkin, u lympho Burkitt, u lympho lymphocyt, u lympho tế bào hỗn hợp và u lympho mô bào. 
• Ða u tủy xương. 
• Các bệnh bạch cầu như thể lympho mạn tính, thể hạt mạn tính (thường không có hiệu quả trong các đợt cấp), bệnh bạch cầu cấp thể tủy và thể monocyt, thể nguyên bào lympho, bệnh bạch cầu ở trẻ em (cyclophosphamid, dùng trong thời gian thuyên giảm, có kết quả do kéo dài giai đoạn này). 
• U sùi dạng nấm. 
• Cyclophosphamid cũng được dùng để điều trị tạm thời nhiều khối u đặc và khối u di căn như carcinom vú, cổ tử cung, nội mạc tử cung, phổi, tuyến tiền liệt và buồng trứng; u ác tính ở trẻ em như u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, u Wilm và sarcom.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Tác nhân alkyl hóa chống ung thư; thuốc giảm miễn dịch

Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng tại chỗ, chẳng hạn như không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan (và trong các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Cyclophosphamid sau khi tiêm được hấp thu tốt

Phân bố

Cyclophosphamid phân bố rộng khắp các mô và đi qua hàng rào máu - não, nhưng với nồng độ không đủ cao để điều trị bệnh bạch cầu xâm nhiễm màng não. Cyclophosphamid đi qua nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của cyclophosphamid là 0,48 - 0,71 lít/kg. Mức độ liên kết của thuốc dạng không biến đổi với protein huyết tương thấp, nhưng một số sản phẩm chuyển hóa lại liên kết ở mức lớn hơn 60%.

Chuyển hóa

Những hệ thống oxydase có chức năng hỗn hợp trong gan hoạt hóa cyclophosphamid thành những thành phần có hoạt tính, mà một trong những thành phần này là 4 - hydroxycyclophosphamid. Nửa đời trong huyết tương của cyclophosphamid là 4 - 8 giờ. 

Thải trừ

Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85 đến 90%), phần lớn những dạng này không có hoạt tính. Một số sản phẩm chuyển hóa có tính kích ứng và có thể gây viêm bàng quang xuất huyết.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Người có tiền sử quá mẫn với thuốc, viêm bàng quang xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu. Không nên dùng cyclophosphamid để điều trị bệnh không ác tính, ngoại trừ để giảm miễn dịch trong những tình trạng đe dọa tính mạng và trong các bệnh miễn dịch và tự miễn.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Nên cẩn thận khi dùng cyclophosphamid cho người đái tháo đường, vàng da, di căn lan tỏa ở xương, suy giảm tủy xương, mất bạch cầu hạt, suy tủy (suy kiệt tủy xương) suy thận hoặc suy gan nặng, tắc nghẽn tiết niệu, tiền sử bệnh tim, chứng suy mòn, nhiễm khuẩn gian phát và xạ trị. Cần giảm liều cho những người bệnh cao tuổi hoặc suy nhược, những người suy thận, suy gan, hoặc những người bệnh đã cắt bỏ tuyến thượng thận. Nên đưa nhiều dịch vào cơ thể và đi tiểu thường xuyên để giảm nguy cơ viêm bàng quang, nhưng phải cẩn thận tránh giữ nước và nhiễm độc. 
• Vì cyclophosphamid phải qua chuyển hóa trước khi có hoạt tính, nên có thể có tương tác với các thuốc ức chế hoặc kích thích những enzym có liên quan đến chuyển hóa. Cyclophosphamid có thể làm tăng nguy cơ gây độc cho tim trên những người bệnh đang dùng doxorubicin hoặc những thuốc gây độc cho tim khác, hoặc đang được chiếu xạ khu vực tim.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Cyclophosphamid gây sẩy thai, gây biến dị và gây quái thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cả vợ và chồng đều nên áp dụng các biện pháp tránh thai tích cực trong thời gian dùng thuốc và tối thiểu 3 tháng sau điều trị thuốc.

Cho con bú

Cyclophosphamid tích tụ trong sữa mẹ với số lượng có nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Các bà mẹ nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng cyclophosphamid.

5.6. Tương tác thuốc

• Cyclophosphamid có thể làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh.
• Allopurinol có thể làm tăng suy tủy và dẫn đến tăng đáng kể các sản phẩm chuyển hóa gây độc tế bào của cyclophosphamid. 
• Cyclophosphamid làm giảm nồng độ pseudocholinesterase trong huyết thanh và có thể kéo dài tác dụng phong bế thần kinh cơ của sucinylcholin; cần thận trọng khi dùng với halothan, oxyd nitrơ và sucinylcholin. 
• Cloramphenicol làm cho nửa đời của cyclophosphamid dài thêm, dẫn đến tăng độc tính.
• Cimetidin ức chế sự chuyển hóa của các thuốc ở gan và có thể làm tăng hoặc làm giảm sự hoạt hóa cyclophosphamid.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Những hậu quả nghiêm trọng nhất do quá liều là ức chế mạnh tủy xương, viêm bàng quang xuất huyết, và độc tính ở tim dưới hình thức loạn nhịp và suy tim nặng.

Xử trí 

Nếu quá liều được nhận biết trong vòng 24 giờ đầu tiên và có thể đến 48 giờ, thì tiêm tĩnh mạch mesna có thể giúp cải thiện những tác hại gây ra ở hệ tiết niệu. Có thể tiến hành những biện pháp hỗ trợ thông thường như dùng thuốc giảm đau và duy trì cân bằng dịch. Nếu không giải quyết được viêm bàng quang mặc dầu đã dùng các biện pháp này, thì phải áp dụng các biện pháp điều trị tích cực và nên hỏi ý kiến chuyên môn về niệu học. Không nên tiếp tục liệu trình cho đến khi viêm bàng quang được hoàn toàn hồi phục.