Thuốc tiêm Daptomycin - Kháng sinh nhóm Lipopeptid

Thuốc tiêm Daptomycin - Kháng sinh nhóm Lipopeptide

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Daptomycin

Tên biệt dược thường gặp: Cubicin, Dapzura,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Bột pha dung dịch tiêm truyền.

Các loại hàm lượng: Bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch 350mg, 500 mg.

3. Chỉ định

Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng (cSSSI) do các vi khuẩn gram dương nhạy cảm với thuốc sau: Staphylococcus aureus (kể cả các Staphylococcus aureus đề kháng với methicillin), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae dưới loài equisimilis, và Enterococcus faecalis (chỉ các nhóm nhạy cảm với vancomycin). Có thể có chỉ định phối hợp kháng sinh trên lâm sàng trong trường hợp xác định hoặc nghi ngờ nhiễm đồng thời vi khuẩn gram âm hoặc vi khuẩn kỵ khí.

Nhiễm Staphylococcus aureus huyết (vi khuẩn huyết), kể cả viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn tim phải gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm và đề kháng với methicillin. Có thể có chỉ định phối hợp kháng sinh trên lâm sàng trong trường hợp xác định hoặc nghi ngờ nhiễm đồng thời vi khuẩn gram âm hoặc vi khuẩn kỵ khí.

Hiệu quả của Daptomycin đối với bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn tim trái do Staphylococcus aureus chưa được xác lập. Dữ liệu về bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn tim trái trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng Daptomycin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus còn giới hạn; kết quả thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này rất hiếm. Chưa có nghiên cứu sử dụng Daptomycin cho bệnh nhân viêm nội tâm mạc có van tim nhân tạo hoặc viêm màng não.

Bệnh nhân nhiễm Staphylococcus aureus kéo dài hoặc tái phát hoặc kém đáp ứng lâm sàng nên được cấy máu lại nhiều lần. Nếu cấy máu dương tính với Staphylococcus aureus, nên thực hiện kiểm tra độ nhạy cảm bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn phân lập sử dụng phương pháp chuẩn hóa, cũng như đánh giá lại chẩn đoán để loại trừ các ổ nhiễm khuẩn khác chưa xác định.

Không chỉ định sử dụng Daptomycin trong điều trị viêm phổi.

Nên tiến hành lấy các mẫu phẩm thích hợp gửi xét nghiệm vi sinh học nhằm phân lập và xác định vi khuẩn gây bệnh cũng như xác định tính nhạy cảm của chúng với daptomycin.

Có thể khởi đầu điều trị theo kinh nghiệm trong khi chờ kết quả xét nghiệm. Nếu cần nên điều chỉnh liệu pháp kháng sinh dựa trên kết quả xét nghiệm.

Để giảm thiểu sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và duy trì hiệu quả của Daptomycin cũng như các thuốc kháng sinh khác, chỉ sử dụng Daptomycin để điều trị hoặc dự phòng các nhiễm khuẩn đã xác định hoặc nhiều khả năng gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc. Sau khi xác định vi khuẩn gây bệnh và sự nhạy cảm của vi khuẩn nên cân nhắc chọn lựa hoặc điều chỉnh liệu pháp kháng sinh. Trong trường hợp không có được các thông tin này, các thông tin về dịch tể học và sự nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương có thể hữu ích cho việc lựa chọn liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Kháng sinh nhóm Lipopeptid

Daptomycin là thuốc kháng sinh thuộc nhóm mới, lipopeptid vòng. Daptomycin là sản phẩm tự nhiên với ứng dụng lâm sàng trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn gram dương. Daptomycin có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram dương đề kháng với các kháng sinh khác kể cả các chủng đề kháng với methicillin, vancomycin và linezolid.

Cơ chế đề kháng:

Hiện chưa có cơ chế đề kháng với daptomycin nào được xác định và cũng chưa biết yếu tố chuyển dạng nào gây ra sự đề kháng với daptomycin.

Cũng như các kháng sinh khác, khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân khó điều trị nhiễm khuẩn và/hoặc nhiễm khuẩn kéo dài, đã ghi nhận sự giảm đáng kể tính nhạy cảm của cả Staphylococcus aureus và các Enterococcus sau khi điều trị với Daptomycin.

Mối tương quan Dược động học/ Dược lực học:

In vitro, daptomycin có tác động diệt khuẩn nhanh và phụ thuộc nồng độ đối với các vi khuẩn gram dương nhạy cảm với thuốc.

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác động của daptomycin khác biệt với cơ chế của các thuốc kháng sinh khác. Daptomycin gắn kết với màng tế bào vi khuẩn gây ra sự khử cực nhanh điện thế màng tế bào ở trạng thái tĩnh hay tăng trưởng. Sự mất điện thế màng làm ức chế sự tổng hợp protein, ADN và ARN với kết quả làm chết tế bào vi khuẩn với sự phân hủy tế bào không đáng kể.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Dược động học của daptomycin nói chung tuyến tính và không phụ thuộc thời gian khi sử dụng liều 4-12 mg/kg, 1 lần/ngày trong 14 ngày. Nồng độ thuốc ổn định đạt được sau liều thứ ba.

Phân bố

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, thể tích phân phối daptomycin trong tình trạng ổn định xấp xỉ 0,1 l/kg, phù hợp với sự phân phối chủ yếu trong khoang ngoại bào. Daptomycin phân phối ưu thế vào các mô có nhiều mạch máu và thuốc đi qua hàng rào máu não và hàng rào nhau thai ở mức độ ít hơn sau khi sử dụng đơn liều và đa liều.

Daptomycin gắn kết thuận nghịch và không phụ thuộc vào nồng độ với protein huyết tương (trung bình 90-93%) ở người tình nguyện khỏe mạnh và với tỷ lệ thấp hơn (83,5-87,6) ở bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 ml/phút hoặc đang thẩm phân).

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy ở người daptomycin không hoặc chuyển hóa rất ít qua gan và CYP450 rất ít ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của daptomycin. Các nghiên cứu in vitro đã xác nhận rằng daptomycin không ức chế hoặc cảm ứng các đồng dạng CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) có ý nghĩa lâm sàng ở người.

Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy trong huyết tương ở người sử dụng liều daptomycin 6 mg/kg, điều này chứng tỏ thuốc không hoặc rất ít bị chuyển hóa trong máu. Hơn nữa, không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy trong huyết tương ở người khi sử dụng thuốc đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ dựa trên tổng nồng độ hoạt tính vi sinh và hoạt tính đồng vị phóng xạ. Hai trong bốn chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu là chất chuyển hóa oxy hóa pha I hiện diện với nồng độ thấp.

Thải trừ

Daptomycin được đào thải chủ yếu bởi thận. Không có hoặc rất ít daptomycin bài tiết chủ động qua ống thận. Độ thanh thải của daptomycin trong huyết tương vào khoảng 7-9 mL/giờ/kg và độ thanh thải ở thận là 4-7 mL/giờ/kg.

Trong một nghiên cứu về cân bằng khối lượng sử dụng đồng vị phóng xạ, 78% liều dùng hiện diện trong nước tiểu dựa trên tổng hoạt tính phóng xạ, trong khi đó lượng daptomycin không đổi tìm thấy trong nước tiểu vào khoảng 52% liều dùng. Khoảng 5% lượng đồng vị phóng xạ được thải trừ qua phân.

* Người già

Không cần điều chỉnh liều nếu chỉ đơn thuần dựa trên độ tuổi. Tuy nhiên, cần đánh giá chức năng thận và nên điều chỉnh liều khi có bằng chứng suy thận nặng.

* Béo phì

So với người không béo phì, nồng độ và thời gian tiếp xúc của daptomycin, được đánh giá bởi diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ theo thời gian (AUC), tăng khoảng 28% ở bệnh nhân béo phì trung bình (chỉ số khối cơ thể BMI 25-40 kg/m2) và tăng 42% ở bệnh nhân béo phì nặng (BMI > 40 kg/m2). Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều nếu chỉ dựa trên yếu tố béo phì đơn thuần.

* Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 mL/phút) và ở giai đoạn cuối của bệnh lý thận, AUC và thời gian bán thải tăng 2-3 lần so với ở người khỏe mạnh.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Bệnh nhân bị dị ứng hoặc tăng mẫn cảm với các thành phần của thuốc.

5.3. Thận trọng

Sử dụng các thuốc kháng sinh có thể thúc đẩy sự tăng sinh các vi khuẩn không nhạy cảm. Nếu bội nhiễm xảy ra trong quá trình điều trị, cần có biện pháp xử trí thích hợp.

Viêm đại tràng và viêm đại tràng giả mạc liên quan đến thuốc kháng sinh đã được ghi nhận khi sử dụng hầu hết các thuốc kháng khuẩn và có thể ở mức độ từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Do đó, điều quan trọng là phải xem xét đến chẩn đoán này khi bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc ngay sau khi bắt đầu điều trị.

Để góp phần giúp điều trị thành công, nên tiến hành ngay mà không trì hoãn các can thiệp ngoại khoa cần thiết cho bệnh nhân bị nhiễm trùng sâu (như cắt lọc, tháo các bộ phận giả, phẫu thuật thay van).

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ rằng Daptomycin không hiệu quả trong điều trị viêm phổi do gắn kết với chất diện hoạt phổi làm cho thuốc bị mất hoạt tính.

Creatine Phosphokinase và Bệnh lý cơ: tăng nồng độ creatin phosphokinase (CPK) huyết tương kết hợp với đau cơ, yếu cơ và/hoặc tiêu cơ vân trong quá trình điều trị với Daptomycin đã được báo cáo.

Khuyến cáo nên:

Thử CPK huyết tương trước khi bắt đầu trị liệu và định kỳ (tối thiểu một lần mỗi tuần) trong quá trình điều trị cho tất cả bệnh nhân, bệnh nhân tăng CPK hoặc đau, căng, yếu cơ không rõ nguyên nhân cần được theo dõi thường xuyên hơn (> 1 lần/tuần).

Thử CPK thường xuyên hơn (> 1 lần/tuần) ở bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển bệnh lý cơ. Các bệnh nhân này bao gồm bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) và bệnh nhân đang sử dụng các thuốc có liên quan đến bệnh lý cơ (như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase).

Bệnh nhân nên được khám thường xuyên trong quá trình điều trị nhằm phát hiện bất cứ dấu hiệu hay triệu chứng nào của bệnh lý cơ.

Nên ngưng thuốc Daptomycin khi bệnh nhân có các triệu chứng cơ không giải thích được đi kèm với tăng CPK > 1000 U/l (khoảng gấp 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường ULN) hoặc ở bệnh nhân có CPK tăng đáng kể > 2000 U/L (≥ 10 x ULN) mà không có triệu chứng.

Bệnh lý thần kinh: bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh lý thần kinh trong quá trình điều trị với Daptomycin.

Suy thận: nên theo dõi chức năng thận và nồng độ CPK thường xuyên hơn ở bệnh nhân suy thận.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Các nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng sinh sản và quái thai thực hiện trên chuột và thỏ không có bằng chứng cho thấy daptomycin gây tác hại lên khả năng sinh sản, quá trình mang thai và sự phát triển của bào thai. Vì đáp ứng đối với thuốc khi sử dụng ở người không phải luôn luôn có thể dự đoán qua kết quả nghiên cứu về sinh sản trên động vật, chỉ sử dụng Daptomycin trong quá trình mang thai khi lợi ích dự kiến vượt trội các nguy cơ có thể xảy ra.

Cho con bú

Hiện chưa rõ daptomycin có tiết qua sữa mẹ hay không. Cần thận trọng khi sử dụng Daptomycin cho phụ nữ cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu lâm sàng về khả năng sinh sản cho daptomycin. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với khả năng sinh sản.

5.6. Tương tác thuốc

Daptomycin ít hoặc không chuyển hóa qua trung gian Cytochrome P450 (CYP450). Do đó, Daptomycin không có tương tác với các thuốc liên quan đến CYP450.

Kinh nghiệm sử dụng đồng thời Daptomycin với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase trên bệnh nhân còn giới hạn; do vậy, cần cân nhắc tạm thời ngưng sử dụng các thuốc ức chế HMG-CoA reductase ở bệnh nhân đang sử dụng Daptomycin.

Daptomycin đã được nghiên cứu trên người về tương tác thuốc với aztreonam, tobramycin, warfarin, simvastatin và probenecid.

Daptomycin không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của aztreonam, warfarin và probenecid. Hiện chưa rõ tương tác giữa Daptomycin với tobramycin khi sử dụng một liều lâm sàng Daptomycin. Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời Daptomycin và tobramycin. Kinh nghiệm sử dụng đồng thời Daptomycin và simvastatin (thuốc ức chế HMG-CoA reductase) còn giới hạn; do đó, cần cân nhắc tạm thời ngưng sử dụng các thuốc ức chế HMG-CoA reductase ở bệnh nhân đang sử dụng Daptomycin.

Tương tác thuốc và các xét nghiệm:

Trong các xét nghiệm thời gian prothrombin (PT)/ Tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR), các trường hợp tương tác giữa daptomycin và một số thuốc thử dẫn đến kéo dài PT và tăng INR đã được báo cáo. Có thể giảm thiểu khả năng dẫn đến kết quả sai lệch bằng cách lấy mẫu máu để thử PT hoặc INR gần thời điểm nồng độ daptomycin huyết tương ở mức đáy (trough).

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Chưa có thông tin.

Xử trí 

Tiến hành các biện pháp hỗ trợ. Daptomycin thải trừ chậm khỏi cơ thể qua thẩm phân máu (khoảng 15% liều dùng được thải trừ sau 4 giờ) hoặc qua thẩm phân phúc mạc (khoảng 11% liều dùng được thải trừ sau 48 giờ).