Thuốc tiêm Erythropoietin - Thuốc kích thích tạo hồng cầu

Nguồn gốc: Năm 1905, Paul Carnot đề xuất ý tưởng rằng một loại hormone điều chỉnh việc sản xuất các tế bào hồng cầu. Sau khi tiến hành các thí nghiệm trên thỏ được cho máu, Carnot và nghiên cứu sinh của ông là Clotilde-Camille Deflandre cho rằng sự gia tăng tế bào hồng cầu ở thỏ là do một yếu tố tạo máu gọi là hemopoietin. Eva Bonsdorff và Eeva Jalavisto gọi chất tạo máu là 'erythropoietin'. KR Reissman và Allan J. Erslev đã chứng minh rằng một chất nhất định, được lưu thông trong máu, có khả năng kích thích sản xuất hồng cầu và tăng hematocrit. Chất này đã được tinh chế và xác nhận là erythropoietin.

Năm 1977, Goldwasser và Kung đã thanh lọc EPO. EPO tinh khiết cho phép xác định một phần trình tự axit amin và gen được phân lập. EPO tổng hợp lần đầu tiên được sử dụng thành công để điều chỉnh bệnh thiếu máu vào năm 1987. Năm 1985, Lin và cộng sự đã phân lập gen erythropoietin của người từ thư viện thực khuẩn thể gen và sử dụng nó để sản xuất EPO. Năm 1989, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt hormone Epogen để sử dụng trong một số chứng bệnh thiếu máu não.

Gregg L. Semenza và Peter J. Ratcliffe đã nghiên cứu gen EPO và sự điều hòa phụ thuộc vào oxy của nó. Cùng với William Kaelin Jr., họ đã được trao giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2019 vì đã khám phá ra yếu tố gây thiếu oxy (HIF), yếu tố điều chỉnh gen EPO, cũng như các gen khác, để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx

Liều dùng này áp dụng với dạng bột đông khô pha tiêm Erythropoietin.

Cách dùng :

Epoetin alpha, epoetin beta hoặc epoetin delta được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da; epoetin zeta chỉ có thể dùng theo đường tiêm tĩnh mạch.

Đối với người bệnh thấm tách máu, cần phải cho liều epoetin bằng đường tiêm tĩnh mạch, vì tiêm dưới da có nguy cơ gây giảm sinh dòng hồng cầu; có thể cho thuốc trong khi hoặc vào cuối đợt thấm tách dùng đường vào mạch của thấm tách. Đối với người bệnh chuấn bị thấm tách hoặc thấm tách qua màng bụng (ở những người này không thể đưa thuốc dễ dàng bằng đường tĩnh mạch) phải đưa thuốc và bằng đường tiêm dưới da.

Liều dùng:

Tác dụng điều trị của erythropoietin phụ thuộc vào liều; tuy nhiên liều cao hơn 300 đơn vị/kg, tuần ba lần không cho kết quả tốt hơn. Liều erythropoietin tối đa an toàn chưa được xác định. Nồng độ hemoglobin của người bệnh không được vượt quá 12 g/100 ml và không được tăng quá 1 g/100 ml trong 2 tuần trong thời gian điều trị đối với bất cứ người bệnh nào. Dùng thêm sắt hoặc L-carnitin làm tăng đáp ứng với erythropoietin, do đó có thể giảm liều thuốc cần dùng để kích thích tạo hồng cầu. Đáp ứng huyết học của epoetin bị giảm nếu sắt không được cung cấp đầy đủ, vì vậy cần theo dõi tình trạng sắt và cung cấp bố sung nếu cần thiết đối với tất cả các người bệnh.

Các epoetin (alpha, beta, delta và zeta) là những erythropoietin người tái tố hợp để sử dụng lâm sàng có cùng tác dụng dược lý như erythropoietin nội sinh.

Thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn tính:

• Mục đích của điều trị ở người lớn là làm tăng nồng độ hemoglobin lên đến 10 – 12 g/ml hoặc làm tăng hematocrit lên đến 30 – 36%. Tính toán liều theo từng người bệnh để đạt và duy trì nồng độ hemoglobin trong giới hạn này. Cần theo dõi hemoglobin mỗi tuần 2 lần sau khi dùng liều khởi đầu cho đến khi nồng độ hemoglobin ốn định và xác lập được liều duy trì. Phải duy trì tốc độ tăng hemoglobin dần dần để giảm thiểu các tác dụng không mong muốn như tăng huyết áp, nên tăng theo tỉ lệ không quá 2 g/100 ml mỗi tháng.

Điều trị bằng epoetin alpha hoặc epoetin zeta 

• Epoetin alpha: Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch trong tối thiểu 1 phút; có thể tiêm tĩnh mạch chậm trong 5 phút trong trường hợp người bệnh có tác dụng không muốn giống cảm cúm.
• Epoetin zeta: Có thể tiêm tĩnh mạch.
• Liều người lớn đang thấm tách máu hoặc chuấn bị thấm tách máu: Liều khởi đầu của epoetin alpha hoặc epoetin zeta mỗi lần là 50 đơn vị/kg, tuần 3 lần. Đối với epoetin alpha liều khởi đầu có thể cao hơn, mỗi lần là 50 – 100 đơn vị/kg, tuần 3 lần.
• Có thể tăng liều cách quãng 4 tuần, mỗi lần 25 đơn vị/kg, tuần 3 lần cho đến khi đạt được kết quả mong muốn.
• Người bệnh đang thấm tách qua màng bụng: Có thể dùng liều khởi đầu, mỗi lần 50 đơn vị/kg, tuần 2 lần.

Đáp ứng không thỏa đáng hoặc thiếu đáp ứng: Nếu người bệnh không đạt được mức nồng độ đích của hemoglobin 10 – 12 g/100 ml sau các lần thăm dò liều thích hợp trong 12 tuần thì không tiếp tục tăng liều và dùng liều tối thiểu có hiệu quả để duy trì mức hemoglobin đủ để không phải truyền hồng cầu và đánh giá người bệnh về những nguyên nhân khác gây thiếu máu. Sau đó theo dõi chặt chẽ hemoglobin, nếu đáp ứng có cải thiện thì có thể tiếp tục điều chỉnh liều như đã khuyến cáo ở trên. Nếu đáp ứng không cải thiện thì ngừng hẳn epoetin và phải tiếp tục truyền hồng cầu trở lại. Một khi đã đạt được mức hemoglobin mong muốn, cần điều chỉnh liều để điều trị duy trì:

• Tống liều duy trì hàng tuần thường dùng của epoetin alpha hoặc epoetin zeta ở người bệnh chuấn bị thấm tách là 50 – 100 đơn vị/kg chia thành 3 liều nhỏ, và ở người bệnh thấm tách máu là vào khoảng 75 – 300 đơn vị/kg, chia thành 3 liều nhỏ. Ớ người bệnh chuấn bị thấm tách thì tống liều hàng tuần không được vượt quá 600 đơn vị/kg. Ớ người bệnh đang thấm tách qua màng bụng, tống liều duy trì hàng tuần là 50 – 100 đơn vị/kg chia làm 2 liều nhỏ.

Liều trẻ em: Epoetin alpha hoặc epoetin zeta có thể dùng tiêm tĩnh mạch cho trẻ em đang thấm tách máu. Liều khởi đầu mỗi lần 50 đơn vị/kg, tuần 3 lần. Có thể tăng liều cách quãng 4 tuần, mỗi lần tăng 25 đơn vị/kg, tuần 3 lần cho đến lúc đạt nồng độ đích hemoglobin 9,5 – 11 g/100 ml. Tống liều duy trì hàng tuần thường dùng chia làm 3 liều nhỏ:

• Người bệnh < 10 kg: 225 – 450 đơn vị/kg; 
• Người bệnh 10 – 30 kg: 180 – 450 đơn vị/kg; 
• Người bệnh > 30 kg: 90 – 300 đơn vị/kg. 

Epoetin beta cũng được dùng tương tự để điều trị thiếu máu do suy thận mạn tính ở người bệnh thấm tách máu và chuấn bị thấm tách máu. Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch trong 2 phút với các liều sau đây cho người lớn và trẻ em:

• Liều khởi đầu tiêm dưới da là 60 đơn vị/kg/tuần, tiêm trong 4 tuần; có thể chia tống liều hàng tuần để cho thành liều hàng ngày hoặc chia làm 3 lần trong tuần. Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch mỗi lần là 40 đơn vị/kg, tuần 3 lần, tiêm trong 4 tuần; sau đó có thể tăng liều đến 80 đơn vị/kg/lần, tuần 3 lần.
• Sau đó có thể tăng liều epoetin beta cách quãng 4 tuần, đối với liều tiêm dưới da và cả tiêm tĩnh mạch, tăng từng nấc 60 đơn vị/kg mỗi tuần, chia làm nhiều liều nhỏ cho đến khi đạt được nồng độ mong muốn của hemoglobin hoặc hematocrit. T ống liều hàng tuần của epoetin beta không được quá 720 đơn vị/kg.
• Để duy trì, lúc đầu dùng Vi liều và sau đó cứ 1 hoặc 2 tuần điều chỉnh 1 lần tùy theo đáp ứng. Có thể chia liều duy trì tiêm dưới da hàng tuần thành 1, 3 hoặc 7 liều; ở người bệnh đã ở một liều tuần một lần thì có thể điều chỉnh thành cứ 2 tuần một liều độc nhất. 

Epoetin delta cũng được dùng để điều trị thiếu máu của suy thận mạn tính ở người bệnh thấm tách và chuấn bị thấm tách.

• Liều khởi đầu tiêm dưới da 50 đơn vị/kg, 2 lần/tuần; liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch 50 đơn vị/kg, 3 lần/tuần. Có thể điều chỉnh liều vào quãng 25 – 50%, cách ít nhất là 4 tuần, theo nhu cầu.

Thiếu máu ở người bệnh điều trị bằng zidovudin 

• Ở người lớn đang nhiễm HIV điều trị bằng zidovudin dùng epoetin có thể có lợi nếu nồng độ erythropoietin nội sinh trong huyết thanh < 500 mili đơn vị/ml. 
• Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch epoetin alpha với liều khởi đầu là 100 đơn vị/kg, 3 lần/tuần trong 8 tuần. Sau đó có thể tăng liều cách 4 đến 8 tuần vào quãng 50 – 100 đơn vị/kg, 3 lần/tuần tùy theo đáp ứng. Tuy nhiên, không chắc người bệnh đã có hiệu quả với liều 300 đơn vị/kg, 3 lần/tuần nếu liều này không gây được một đáp ứng thỏa mãn.

Thiếu máu do hóa trị liệu ung thư

• Ở người lớn đang dùng hóa trị liệu để điều trị bệnh ác tính không thuộc dòng tủy, có thể dùng epoetin alpha, epoetin beta hoặc epoetin zeta tiêm dưới da để chữa thiếu máu triệu chứng, thường dùng khi nồng độ hemoglobin hạ xuống < 10 g/100 ml. Phải nâng mức hemoglobin lên dần dần; không được vượt quá mức 2 g/100 ml/tháng và không được lớn hơn nồng độ tối ưu của hemoglobin 12 g/100 ml.
• Liều khởi đầu của epoetin alpha hoặc epoetin zeta là 150 đơn vị/kg, 3 lần/tuần hoặc 450 đơn vị/kg, tuần 1 lần. Có thể tăng liều sau 4 đến 8 tuần, nếu cần, đến 300 đơn vị/kg, 3 lần/tuần. Nếu sau 4 tuần dùng liều cao hơn mà vẫn không có đáp ứng thỏa đáng thì phải ngừng điều trị. Cũng có thể cho epoetin alpha với liều 40 000 đơn vị tuần 1 lần, sau 6 tuần có thể tăng liều lên đến 60 000 đơn vị, nếu cần.
• Liều khởi đầu của epoetin beta là 30 000 đơn vị (khoảng 450 đơn vị/kg), mỗi tuần dùng liều độc nhất hoặc chia thành 3 đến 7 liều nhỏ. Sau 4 tuần có thể tăng liều lên gấp đôi nếu cần, nhưng nếu sau 4 tuần dùng liều cao hơn mà vẫn không có đáp ứng thỏa đáng thì phải ngừng điều trị. Tống liều hàng tuần không được vượt quá 60 000 đơn vị. Khi đã đạt được nồng độ hemoglobin mong muốn, cần giảm liều khoảng 25 – 50% để điều trị duy trì, và điều chỉnh khi cần thiết.
• Sau khi kết thúc dùng hóa trị liệu phải ngừng sử dụng các epoetin, nhưng ở Anh có thể tiếp tục sử dụng epoetin alpha, epoetin beta hoặc epoetin zeta trong một tháng trở lại.
• Ở trẻ em, có thể dùng epoetin alpha tiêm tĩnh mạch với liều độc nhất hàng tuần 600 đơn vị/kg (tối đa 40 000 đơn vị). Nếu cần thiết có thể tăng liều cách 4 tuần đến 900 đơn vị/kg (tối đa 60 000 đơn vị).

Người bệnh phẫu thuật

• Có thể dùng epoetin alpha, epoetin beta hoặc epoetin zeta có bố sung sắt để điều trị người bệnh thiếu máu (hemoglobin từ 10 đến 13 g/100 ml) chuấn bị phẫu thuật chọn lọc (không phải tim hoặc mạch máu) nhằm giảm nhu cầu phải truyền máu đồng loại; hoặc người bệnh có nguy cơ cao mất máu nhiều cần phải được truyền máu trước, trong, và sau phẫu thuật.
• Liều dùng để tăng sản lượng máu bản thân ở người lớn phụ thuộc vào lượng máu cần thu nhận và các yếu tố như thể tích máu toàn bộ và hematocrit của người bệnh. Có thể dùng epoetin alpha, epoetin beta hoặc epoetin zeta theo chế độ trị liệu sau đây:
• Tiêm tĩnh mạch epoetin alpha hoặc epoetin zeta với liều 600 đơn vị/kg, 2 lần/tuần, bắt đầu dùng trước phẫu thuật 3 tuần.
• Tiêm tĩnh mạch epoetin beta với liều không quá 800 đơn vị/kg, hoặc tiêm dưới da với liều không quá 600 đơn vị/kg, 2 lần/tuần trong 4 tuần trước phẫu thuật.
• Để giảm nhu cầu truyền máu đồng loại ở người lớn, có thể dùng epoetin alpha tiêm dưới da với liều 600 đơn vị/kg, tuần 1 lần, bắt đầu 3 tuần trước phẫu thuật, và liều thứ tư cho vào ngày phẫu thuật. Cách khác, khi thời gian trước phẫu thuật bị ngắn, có thể tiêm dưới da với liều hàng ngày 300 đơn vị/kg trong 10 ngày trước phẫu thuật, vào ngày phẫu thuật và trong 4 ngày sau phẫu thuật. Cần bố sung sắt đầy đủ. Kết hợp với folat, cyanocobalamin, uống hoặc tiêm sắt và tăng cường dinh dưỡng có thể làm hemoglobin hay hematocrit tăng mỗi ngày lên 5% hoặc hơn nữa.

Thiếu máu ở trẻ sơ sinh thiếu tháng

• Epoetin beta cũng được dùng để dự phòng và điều trị thiếu máu của trẻ sơ sinh thiếu tháng có thể trọng thấp. Chỉ nên dùng những dạng bào chế không có chất bảo quản cho trẻ sơ sinh (những thành phẩm không chứa rượu benzyl).
• Để điều trị thiếu máu của trẻ sơ sinh thiếu tháng dùng epoetin beta tiêm dưới da với liều 250 đơn vị/kg, 3 lần/tuần. Nên bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt và tiếp tục trong 6 tuần.
• Với những người bệnh bị thiếu máu rất nặng, nguy hiểm đến tính mạng mà không muốn hoặc không thể truyền máu được thì vẫn có thể cho dùng epoetin, mặc dù điều này chỉ có ý nghĩa nhân đạo vì không có gì đảm bảo trước là người bệnh có thể hồi phục.