Thuốc tiêm Filgrastim - Yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu

Thuốc tiêm Filgrastim - Yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Filgrastim

Tên biệt dược thường gặp: Accofil, Granix, Grastofil, Neupogen, Nivestim, Nivestym, Ratiograstim, Releuko, Zarxio

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Lọ hoặc bơm tiêm có thuốc sẵn để tiêm

Các loại hàm lượng: 30 triệu đv (300 microgam)/ml; 48 triệu đv (480 microgam)/1,6 ml; 60 triệu đv (600 microgam)/ml; 96 triệu đv (960 microgam)/ml (lọ 0,5 ml).

3. Chỉ định

• Chứng giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc ức chế tủy (giảm bạch cầu có sốt) ở bệnh nhân bị u ác tính không phải tủy.
• Rút ngắn thời gian phục hồi bạch cầu trung tính và thời gian bị sốt do điều trị bằng hóa chất ở người bệnh bị bạch cầu cấp dòng tủy. Giảm sự xuất hiện và mức độ của các hậu quả do giảm bạch cầu trung tính (sốt, nhiễm khuấn, loét miệng – hầu) ở người bệnh mắc giảm bạch cầu trung tính bấm sinh, có chu kỳ hoặc không rõ căn nguyên. Giảm thời gian bị giảm bạch cầu hạt và hậu quả ở người bệnh được truyền tủy tự thân hoặc đồng loại.
• Huy động tế bào tạo máu ra máu ngoại vi để tập trung tế bào trong tách chọn lọc bạch cầu từ máu (leukapheresis).
• Giảm bạch cầu trung tính do thuốc ở người bệnh có HIV.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc tạo máu. Yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu.

Filgrastim là một yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt của người (G-CSF), được sản xuất bằng công nghệ tái tố hợp DNA có hoạt tính giống hoàn toàn yếu tố nội sinh kích thích dòng bạch cầu hạt của người.

Thuốc được dùng trong lâm sàng để phòng ngừa và điều trị chứng giảm bạch cầu trung tính do nhiều nguyên nhân. Sau khi dùng thuốc, số lượng tế bào bạch cầu trung tính tăng ở máu ngoại vi trong vòng 24 giờ, và số lượng bạch cầu đơn nhân lớn (monocyt) cũng tăng chút ít. Trong một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính mạn, điều trị cũng làm tăng sản xuất bạch cầu hạt ưa eosin và ưa base. Tăng bạch cầu hạt trung tính phụ thuộc trực tiếp vào liều. Filgrastim có hiệu quả làm tăng số lượng bạch cầu trung tính và làm thuyên giảm bệnh ở người giảm bạch cầu trung tính nặng, mạn tính, bao gồm cả hội chứng Kostmann và giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, vô căn. Ngoài ra, filgrastim khôi phục nhanh bạch cầu trung tính ở người mất bạch cầu hạt do thuốc. Khi ngừng điều trị, bạch cầu hạt trung tính lưu hành giảm 50% trong vòng 1 – 2 ngày và trở lại mức bình thường trong vòng 4 – 7 ngày. Filgrastim, dùng đơn độc hoặc sau hóa trị liệu, huy động các tế bào gốc vào tuần hoàn ngoại vi; có thể thu thập được các tế bào này thông qua tách rút chọn lọc bạch cầu ra khỏi máu. Sau đó có thể truyền các tế bào gốc ngoại vi này trả trở lại sau khi điều trị hóa chất liều cao thay cho hoặc để bố trợ cho ghép tủy xương tự thân, nhằm đấy nhanh quá trình hồi phục.

Điều trị cho trẻ em và người lớn bị giảm bạch cầu trung tính mạn (giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, bấm sinh và vô căn) làm tăng bạch cầu trung tính lưu hành trong máu ngoại vi và giảm nguy cơ nhiễm khuấn.

Filgrastim với liều 230 microgam/m² diện tích da/ngày, làm giảm đáng kể tỷ lệ, thời gian và mức độ nặng của giảm bạch cầu trung tính ở người đang dùng hóa trị liệu liều thông thường với các thuốc như cyclophosphamid, doxorubicin kèm với etoposid.

Cùng với sự cải thiện giảm bạch cầu trung tính, tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính có sốt có thể giảm khoảng 50%. Tỷ lệ nằm viện và nhu cầu điều trị bằng kháng sinh tĩnh mạch cũng giảm theo tỷ lệ tương ứng.

Vì không phải tất cả các người bệnh dùng hóa trị liệu với liều thông thường có nguy cơ biến chứng nhiễm khuấn, nên filgrastim được dành cho các trường hợp đã bị giảm bạch cầu trung tính có sốt trong một liệu trình hóa trị liệu trước đó. Như vậy, khi phối hợp với liệu pháp kháng sinh tĩnh mạch thông thường, filgrastim làm thuyên giảm bệnh ở người đã bị giảm bạch cầu trung tính có sốt và có tác dụng tốt là rút ngắn thời gian nằm viện.

Cần chú ý sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo máu nhằm hỗ trợ hóa trị liệu liều cao để cải thiện kết quả điều trị người bị khối u, có đáp ứng với hóa trị liệu. Filgrastim dùng đơn độc cho phép tăng nhẹ liều và/hoặc tăng dần liều trong một số phác đồ hóa trị liệu thông thường. Hơn nữa, thuốc đã chứng tỏ có ích như một thuốc bố trợ cho hóa trị liệu ức chế tủy kèm theo việc thu thập tế bào gốc để ghép tủy xương tự thân, và/hoặc truyền các tế bào tiền thân máu ngoại vi.

Cơ chế tác dụng:

Thuốc điều hòa việc sản xuất và huy động các bạch cầu hạt trung tính từ tủy xương và có thể ở cả nơi khác như lách. Thuốc gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của các tế bào tạo máu, kích thích sự hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa các tế bào tiền thân bạch cầu trung tính, làm tăng sự di chuyển và khả năng thực bào của bạch cầu hạt trung tính.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hấp thu và thanh thải filgrastim theo kiểu dược động học bậc một mà không phụ thuộc rõ vào nồng độ. Có mối tương quan tuyến tính thuận giữa liều tiêm và nồng độ filgrastim trong huyết thanh, dù tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Sau khi tiêm dưới da, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 2 – 6 giờ. Sau khi tiêm dưới da với liều khuyến cáo, nồng độ trong huyết thanh được duy trì trên 10 nanogam/ml, trong 8 đến 16 giờ. Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ với liều 20 microgam/kg, trong 11 đến 20 ngày, cho nồng độ filgrastim ổn định trong huyết thanh và không thấy thuốc tích lũy trong thời gian khảo sát (11 – 20 ngày).

Trong vòng 24 giờ sau khi tiêm, số lượng bạch cầu trung tính tăng nhanh chóng và đạt đỉnh sau 3 – 5 ngày. Sau 2 ngày ngừng dùng thuốc, số lượng bạch cầu trung tính giảm đi 50% và trở về mức bình thường trong vòng 4 – 7 ngày.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình 150 ml/kg ở cả người bình thường và người mắc ung thư. Thể tích phân phối trong máu vào khoảng 150 ml/kg.

Chuyển hóa

Người ta chưa xác định được đầy đủ sự chuyển hóa của filgrastim và không biết thuốc được chuyển hóa hoặc đào thải như thế nào.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ ở cả người bình thường và người mắc ung thư là 1,8 – 3,5 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4,4 giờ.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với filgrastim, với các protein của E. coli hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Liều filgrastim đầu tiên không bao giờ được dùng 24 giờ trước hóa trị liệu và cho đến 24 giờ sau khi ngừng hóa trị liệu,
• Thuốc có thể làm các khối u phát triển, nhất là các khối ác tính của tuỷ bởi vậy phải thận trọng khi dùng ở bệnh nhân có khối u có đặc điểm u tủy.
• Khi được dùng cùng với plerixafor để huy động tế bào gốc, thuốc làm tăng bạch cầu trong máu tuần hoàn; phải theo dõi số lượng bạch cầu và thận trọng ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu > 50 000/mm³. Do nguy cơ tiềm ấn tăng bạch cầu trong máu, nên cần phải theo dõi số lượng bạch cầu. Nếu số lượng bạch cầu tăng trên 50 x 10⁹/lít sau khi xuống thấp nhất, phải ngừng điều trị ngay. Khoảng 5% người bệnh dùng liều bình thường 3 microgam/kg/ngày có thể có số lượng bạch cầu tăng trên 100 x 10⁹/lít. Số lượng tiểu cầu và hematocrit trong máu phải được theo dõi sát sao, có khi phải đếm bạch cầu và tiểu cầu 3 lần/tuần (trường hợp người bệnh được ghép tủy) để theo dõi sự phục hồi tủy.
• Phản ứng dị ứng (mấn ngứa, thở khò khè, khó thở, tim nhanh, huyết áp hạ) có thể xảy ra ở những liều đầu tiên hoặc những liều tiếp theo và thường xảy ra khoảng 30 phút sau khi tiêm hoặc truyền tĩnh mạch.
• Thận trọng khi dùng ở người bệnh mắc bệnh thiếu máu hồng cầu liềm.
• Người bệnh có chức năng gan hoặc thận suy giảm có nhiều nguy cơ bị tác dụng phụ. Người bệnh đã từng bị viêm mạch hoặc các bệnh viêm toàn thân khác cũng có nhiều nguy cơ bị tác dụng phụ.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Các dữ liệu hiện có chứng tỏ filgrastim được dung nạp tốt. ADR phố biến nhất là đau xương nhẹ đến vừa, ở khoảng 20% người bệnh. Đau này thường có thể giải quyết được bằng các thuốc giảm đau mà không cần phải ngừng điều trị. Lactat dehydrogenase, phosphatase kiềm, acid uric và gama-glutamyl-transferase tăng vừa trong huyết thanh ở 50% số người điều trị.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Có một số nghiên cứu thực nghiệm chứng tỏ filgrastim làm tăng nguy cơ gây tử vong cho thai nhi. Do đó, chỉ dùng filgrastim cho người mang thai khi thấy lợi ích cho mẹ hơn nguy cơ cho thai.

Cho con bú

Hiện không rõ filgrastim có được tiết qua sữa hay không, do đó phải rất thận trọng khi dùng cho các bà mẹ đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Filgrastim không ảnh hưởng đến năng suất sinh sản hoặc khả năng sinh sản ở chuột đực hoặc chuột cái (xem phần 5.3).

5.6. Tương tác thuốc

• Chưa có đánh giá đầy đủ tương tác giữa filgrastim với các thuốc khác. Phải thận trọng khi dùng cùng với các thuốc có thể gây tăng giải phóng bạch cầu trung tính như lithi.

• Filgrastim có thể làm tăng nồng độ và hiệu lực của topotecan.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Hậu quả của quá liều filgrastim chưa được xác định.

Xử trí 

Ngừng filgrastim, bạch cầu trung tính lưu hành thường giảm 50% trong vòng 1 – 2 ngày và sẽ trở lại mức bình thường trước khi điều trị trong vòng 1 – 7 ngày.