Thuốc tiêm Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta (Epoetin Beta – MPG) - Điều trị thiếu máu

Thuốc tiêm Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta 

(Epoetin Beta – MPG) Thuốc điều trị thiếu máu

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta ( hoặc Epoetin Beta Methoxy Polyethylen Glycol)

Tên biệt dược thường gặp: Mircera, Epoetin Beta – MPG

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm

Các loại hàm lượng: 

Dung dịch tiêm mỗi 0,3mL: Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta 30μg, 50μg hoặc 100μg.

3. Chỉ định

• Điều trị thiếu máu triệu chứng do/ liên quan tới bệnh thận mạn tính (CKD) ở người lớn ở cả những bệnh nhân đang hay không được lọc máu.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc tác động trên máu và hệ thống tạo máu. Nhóm tạo máu

Epoetin Beta – MPG – được tổng hợp hóa học – là một chất hoạt hóa liên tục thụ thể erythropoietin. Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta khác với erythropoietin ở chỗ cầu nối amid trong phân tử này hoặc là giữa acid methoxy polyethylen glycol butanoic với nhóm N-terminal amino hoặc là giữa acid methoxy polyethylen glycol butanoic với nhóm ε-amino của lysin, chủ yếu là Lys52, Lys45. Kết quả là tạo ra methoxy polyethylen glycol-epoetin beta có trọng lượng phân tử khoảng 60.000 daltons với gốc PEG- có trọng lượng phân tử khoảng 30.000 daltons.

Trái ngược với erythropoietin, Epoetin Beta – MPG cho thấy có sự hoạt động khác biệt ở mức độ thụ thể, được biểu hiện bởi: một sự kết hợp chậm hơn và tách ra nhanh hơn với thụ thể, một sự giảm hoạt động đặc hiệu trên in vitro và tăng hoạt động trên in vivo và một sự gia tăng thời gian bán hủy. Những khác biệt về mặt đặc tính dược lý này giúp xây dựng được chế độ điều trị mỗi tháng một lần cho bệnh nhân.

Những nghiên cứu hiệu quả / lâm sàng

Trong hai nghiên cứu (/ thử nghiệm) ngẫu nhiên có đối chứng ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính không được thẩm phân máu (/ không lọc máu) BA16738 và NH20052, Epoetin Beta – MPG có hiệu quả trong việc điều trị thiếu máu ở 97,5% và 94,1% bệnh nhân, theo thứ tự tương ứng. Trong suốt 8 tuần đầu điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ (/ mức) hemoglobin cao hơn 13 g/dL là 11,4% đối với nhóm dùng Epoetin Beta – MPG và 34% đối với nhóm darboepoetin alfa trong nghiên cứu BA16738, trong khi tỷ lệ bệnh nhân tương ứng có nồng độ (/ mức) hemoglobin cao hơn 12 g/dL là 25,8% ở nhóm Epoetin Beta – MPG và 47,4% ở nhóm darbepoetin alfa trong nghiên cứu NH20052. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính có thẩm phân máu (/ lọc máu), Epoetin Beta – MPG có hiệu quả trong việc điều trị thiếu máu ở 93,3% bệnh nhân.

Bốn nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng đã được tiến hành ở những bệnh nhân được thẩm phân máu (/ lọc máu) và đang được điều trị với darbepoetin alfa hoặc epoetin. Những bệnh nhân này được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục được điều trị như cũ hoặc chuyển sang dùng Epoetin Beta – MPG với mục đích đạt được mức hemoglobin ổn định. Vào giai đoạn đánh giá (tuần 29 đến 36), mức hemoglobin trung bình và trung điểm ở những bệnh nhân được điều trị với Epoetin Beta – MPG được ghi nhận là gần giống như mức hemoglobin căn bản.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, có nhóm chứng, 490 bệnh nhân (245 bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) được lựa chọn ngẫu nhiên để so sánh hiệu quả và độ an toàn của Epoetin Beta – MPG với darbepoetin alfa trong điều trị duy trì thiếu máu ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính được thẩm phân máu (/ có lọc máu).

Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Epoetin Beta – MPG một lần một tháng so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng darbepoetin alfa một lần một tháng (p<0,0001). Trong số 245 bệnh nhân ở mỗi nhóm, 157 (64,1%) bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng Epoetin Beta – MPG có đáp ứng so với 99 (40,1-40,4%) bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng darbepoetin alfa. Đáp ứng được xác định khi bệnh nhân có mức Hb trung bình >10,5 g/dL và có mức giảm trung bình so với ban đầu không vượt quá 1,0 g/dL trong quá trình đánh giá.

Cơ chế tác dụng:

Epoetin Beta – MPG kích thích tạo hồng cầu bằng cách tương tác với thụ thể erythropoietin trên tế bào gốc ở tủy xương. Là yếu tố tăng trưởng chính cho sự phát triển erythroid, hormon tự nhiên erythropoietin được sản xuất từ thận và giải phóng vào máu khi có sự giảm oxy huyết. Phản ứng lại với sự giảm oxy huyết, những hormon tự nhiên erythropoietin sẽ tác động lên những tế bào gốc erythroid để làm tăng sự sản xuất hồng cầu.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hấp thu sau khi tiêm dưới da

Sau khi tiêm thuốc vào dưới da những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, người ta thấy nồng độ của methoxy polyethylen glycol-epoetin beta đạt được tối đa sau khi tiêm 72 tiếng (giá trị trung điểm) ở bệnh nhân có thẩm phân máu (/ lọc máu) và 95 giờ sau khi tiêm ở bệnh nhân không thẩm phân máu (/ lọc máu).

Tính sinh khả dụng tuyệt đối của methoxy polyethylen glycol-epoetin beta sau khi tiêm dưới da ở bệnh nhân được thẩm phân máu (/ lọc máu) là 62% và ở bệnh nhân không được thẩm phân máu (/ lọc máu) là 54%.

Phân bố

Một thử nghiệm trên 400 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính đã cho thấy thể tích phân bố của methoxy polyethylen glycol-epoetin beta vào khoảng 5 lít.

Chuyển hóa

Chưa có thông tin.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, thời gian bán thải của methoxy polyethylen glycol-epoetin beta là 134 giờ [hoặc 5,6 ngày], và độ thanh thải toàn thân là 0,494 mL/giờ/kg. Sau khi tiêm dưới da, thời gian bán thải cuối (t½) ở bệnh nhân là 139 giờ ở bệnh nhân có thẩm phân máu (/ đang lọc máu) và 142 giờ ở bệnh nhân không thẩm phân máu (/ không được lọc máu).

*Bệnh nhân suy gan

Dược động học của Epoetin Beta – MPG trên bệnh nhân có suy gan cũng giống như đối tượng khỏe mạnh.

*Các đối tượng đặc biệt khác: 

Những phân tích nhóm đối tượng đã đánh giá ảnh hưởng tiềm tàng (/ có thể có) của những đặc điểm nhân khẩu học lên dược động học của EPOE Epoetin Beta – MPG. Kết quả của những phân tích này cho thấy rằng không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho từng lứa tuổi, từng giới hoặc từng chủng tộc. Một phân tích dược động học theo nhóm đối tượng cũng đã cho thấy không có sự khác biệt nào về mặt dược động học giữa những bệnh nhân được thẩm phân máu (/ lọc máu) và những bệnh nhân không được thẩm phân máu (/ lọc máu).

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

Không được dùng Epoetin Beta – MPG cho những bệnh nhân sau:

• Bệnh nhân bị cao huyết áp không kiểm soát được.
• Bệnh nhân được biết bị quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Tính an toàn và hiệu quả của Epoetin Beta – MPG trong các chỉ định khác, bao gồm thiếu máu trên bệnh nhân ung thư chưa được chứng minh.

• Cần thận trọng khi tăng liều Epoetin Beta – MPG trên bệnh nhân suy thận mạn tính do tích lũy epoetin cao có thể liên quan đến tăng nguy cơ tử vong, tai biến tim mạch và tai biến mạch máu não nghiêm trọng. Trên bệnh nhân có đáp ứng haemoglobin thấp với epoetin, cần xem xét đến các liệu pháp thay thế khác.

• Liệu pháp bổ sung sắt được khuyến cáo cho tất cả những bệnh nhân có trị số ferritin huyết thanh thấp dưới 100 μg/L hoặc độ bão hòa transferin dưới 20%. Để đảm bảo việc tạo hồng cầu có hiệu quả, nên đánh giá tình trạng sắt của tất cả các bệnh nhân trước và trong suốt quá trình điều trị với thuốc.

• Kém hiệu quả: Những nguyên nhân phổ biến nhất của việc không đáp ứng đầy đủ với những yếu tố kích thích tạo hồng cầu là do thiếu sắt và những tình trạng viêm nhiễm. Những trường hợp sau đây cũng có thể làm giảm hiệu quả của việc điều trị với những yếu tố kích thích tạo hồng cầu: mất máu mạn tính, xơ hóa tủy xương, quá tải nhôm nặng do điều trị suy thận, thiếu hụt acid folic hoặc vitamin B12 và sự tan huyết. Có thể xem xét đánh giá bằng số lượng hồng cầu lưới. Nếu loại trừ được tất cả những trường hợp trên và bệnh nhân đột ngột bị giảm hemoglobin kèm theo giảm hồng cầu lưới và có kháng thể chống erythropoietin, thì nên cân nhắc đến việc xét nghiệm tủy xương để chẩn đoán có phải là hội chứng bất sản đơn thuần dòng hồng cầu (PRCA) hay không. Nếu đúng là PRCA, phải ngưng dùng Epoetin Beta – MPG và không nên chuyển sang dùng bất kỳ yếu tố kích thích tạo hồng cầu nào khác cho bệnh nhân.

• Hội chứng bất sản đơn thuần dòng hồng cầu (PRCA): PRCA do kháng thể chống erythropoietin đã được báo cáo là có liên quan đến việc sử dụng các yếu tố kích thích tạo hồng cầu bao gồm cả Epoetin Beta – MPG. Người ta thấy rằng những kháng thể này có phản ứng chéo với tất cả các yếu tố kích thích tạo hồng cầu, và không nên chuyển sang dùng Epoetin Beta – MPG cho những bệnh nhân bị nghi ngờ hoặc chắc chắn là có kháng thể chống erythropoietin.

• Hội chứng bất sản đơn thuần dòng hồng cầu với bệnh nhân viêm gan C: Nên ngưng điều trị bằng epoetin và làm xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin khi có giảm haemoglobin nghịch lý và có thiếu máu nghiêm trọng kèm theo số lượng hồng cầu lưới thấp. Đã có một số trường hợp xảy ra được báo cáo trên bệnh nhân viêm gan C được điều trị bằng interferon và ribavirin, và sử dụng đồng thời epoetin. Epoetin không được chấp thuận để điều trị thiếu máu trên bệnh nhân viêm gan C.

• Nồng độ haemoglobin

  Bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính, nồng độ haemoglobin duy trì không nên vượt quá giới hạn trên của nồng độ haemoglobin mục tiêu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng nguy cơ tử vong, tai biến tim mạch nghiêm trọng và thậm chí bao gồm cả huyết khối hoặc tai biến mạch máu não bao gồm đột quị đã được quan sát khi ESA được dùng nhằm đạt được nồng độ haemoglobin lớn hơn 12 g/dl (7,5 mmol/l).

  Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng không cho thấy lợi ích đáng kể của việc sử dụng epoetin khi nồng độ haemoglobin tăng quá nồng độ cần thiết để kiểm soát triệu chứng thiếu máu và tránh truyền máu.

  Lạm dụng Epoetin Beta – MPG ở người khỏe mạnh có thể làm tăng haemoglobin quá mức và có thể liên quan đến các biến chứng tim mạch đe dọa tới tính mạng.

• Theo dõi huyết áp: Cũng như những yếu tố kích thích tạo hồng cầu khác, trong suốt quá trình điều trị thiếu máu với Epoetin Beta – MPG, huyết áp có thể tăng lên. Nên kiểm soát đầy đủ huyết áp trước khi điều trị, vào lúc bắt đầu điều trị và trong suốt quá trình điều trị với Epoetin Beta – MPG. Nếu tình trạng cao huyết áp khó được kiểm soát bằng thuốc hoặc bằng những chế độ tiết thực, thì cần phải giảm liều hoặc ngưng dùng Epoetin Beta – MPG.

• Ảnh hưởng lên sự phát triển của khối u

  Epoetin Beta – MPG, cũng như những yếu tố kích thích tạo hồng cầu khác, là một yếu tố tăng trưởng, kích thích chủ yếu quá trình tạo hồng cầu. Những thụ thể của erythropoietin hiện diện trên bề mặt của nhiều tế bào ung thư. Như những yếu tố tăng trưởng khác, các yếu tố kích thích tạo hồng cầu có thể kích thích sự tăng trưởng của bất kỳ loại khối u ác tính nào. Trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng, epoetins đã được dùng cho những bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư vùng đầu – cổ và ung thư vú, người ta đã ghi nhận được một sự gia tăng tỷ lệ tử vong không lý giải được.

  Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp Epoetin Beta – MPG vẫn chưa được thiết lập cho những bệnh nhân bị bệnh hemoglobin, bệnh gan nặng, bị động kinh hoặc có số lượng tiểu cầu cao hơn 500×109/L. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân này.

• Trẻ em: Xem phần Liều lượng và Cách dùng.

  Người già: Trong số 1789 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính được điều trị với E Epoetin Beta – MPG trong những thử nghiệm lâm sàng pha II và pha III của Epoetin Beta – MPG, có 24% bệnh nhân từ 65 đến 74 tuổi và 20% từ 75 tuổi trở lên. Dựa trên những phân tích nhóm đối tượng, người ta thấy không cần phải điều chỉnh liều dùng ban đầu cho những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

  Người suy gan: Xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần ”Dược động học ở những đối tượng đặc biệt”.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có những nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, dựa trên cơ chế tác dụng và những dữ liệu an toàn đã được biết của Epoetin Beta – MPG, người ta cho rằng thuốc không ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Cơ sở dữ liệu an toàn từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm 3.042 bệnh nhân CKD, bao gồm 1.939 bệnh nhân được điều trị bằng MIRCERA và 1.103 với ESA khác. Khoảng 6% bệnh nhân được điều trị bằng MIRCERA dự kiến ​​sẽ bị phản ứng có hại. Phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất là tăng huyết áp (phổ biến).

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có đủ những dữ liệu về việc dùng Epoetin Beta – MPG cho phụ nữ có thai.

Các thử nghiệm trên động vật không ghi nhận tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp của thuốc lên sự mang thai, sự phát triển của phôi thai/thai nhi, sự sinh nở hoặc sự phát triển sau khi sinh.

Nên thận trọng khi chỉ định dùng Epoetin Beta – MPG cho phụ nữ có thai.

Cho con bú

Người ta vẫn chưa biết được liệu methoxy polyethylen glycol-epoetin beta có bài tiết vào trong sữa mẹ ở người hay không. Một thử nghiệm trên động vật đã cho thấy rằng methoxy polyethylen glycol-epoetin beta được tiết vào trong sữa mẹ. Phải cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích của việc dùng Epoetin Beta – MPG cho mẹ mà quyết định tiếp tục hay ngưng cho con bú hoặc tiếp tục hay ngưng dùng Epoetin Beta – MPG.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bằng chứng về khả năng sinh sản bị suy giảm, những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định.

5.6. Tương tác thuốc

• Chưa có nghiên cứu nào về tương tác thuốc đã được tiến hành. Các kết quả lâm sàng không chỉ ra bất kỳ tương tác nào giữa Epoetin Beta – MPG với các thuốc khác. Ảnh hưởng của những thuốc khác lên dược động học và dược lực học của Epoetin Beta – MPG đã được thăm dò qua một khảo sát phân tích nhóm đối tượng. Không có dấu hiệu nào cho thấy tác động của những thuốc dùng kèm lên dược động học và dược lực học của Epoetin Beta – MPG.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Giới hạn liều điều trị của Epoetin Beta – MPG rất rộng và đáp ứng với điều trị của từng bệnh nhân phải được xem xét khi bắt đầu điều trị với Epoetin Beta – MPG. Tình trạng quá liều có thể đưa đến biểu hiện của một tác động dược lực học quá mức, ví dụ như sự tạo hồng cầu quá mức.

Xử trí 

Trong trường hợp mức hemoglobin quá cao, nên tạm ngưng dùng Epoetin Beta – MPG. Nếu có chỉ định trên lâm sàng, có thể cần phải trích máu tĩnh mạch.