Thuốc tiêm Pegfilgrastim - Yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt
Thông tin dành cho chuyên gia
Pegfilgrastim là một yếu tố kích thích tế bào hạt tái tổ hợp ở người được sử dụng để kích thích sản xuất bạch cầu trung tính và ngăn ngừa sốt giảm bạch cầu hoặc nhiễm trùng sau khi hóa trị liệu ức chế tủy. |
Nguồn gốc: Pegfilgrastim là một dạng PEGyl hóa của chất tương tự yếu tố kích thích thuộc địa tế bào hạt của người tái tổ hợp (G-CSF) Được phát triển lần đầu tiên bởi Amgen, pegfilgrastim ban đầu được FDA chấp thuận vào năm 2002 và được bán trên thị trường với tên gọi Neulasta. Nó thường được sử dụng thông qua một mũi tiêm dưới da. Có một số pegfilgrastim biosimilars (Fulphila, Pelgraz hoặc Lapelga, Pelmeg, Udenyca, Ziextenzo, Grasustek, Fylnetra) của Bộ Y tế Canada, Liên minh Châu Âu (EU) và FDA đã được chấp thuận để giảm nguy cơ nhiễm trùng. Các ống sinh học này rất giống với sản phẩm tham chiếu, Neulasta, về mặt dược lý và dược động học và các điều kiện sử dụng.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Pegfilgrastim
Tên biệt dược thường gặp: Fulphila, Fylnetra, Neulasta, Udenyca, Ziextenzo
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm
Các loại hàm lượng:
Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm 10 mg/ml.
3. Chỉ định
Thuốc làm rút ngắn thời gian giảm bạch cầu đa nhân trung tính, làm giảm tỷ lệ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính và làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng biểu hiện bởi giảm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt ở bệnh nhân điều trị với hóa trị độc tế bào cho bệnh ác tính (ngoại trừ bạch cầu mạn dòng tủy và các hội chứng bất sản tủy).
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc tác động trên máu và hệ thống tạo máu. Nhóm tạo máu
Pegfilgrastim được sản xuất từ filgrastim (yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt ở người tái tổ hợp methionyl G-CSF) với phân tử polyethylene glycol (PEG) có trọng lượng 20 kDa gắn kết đồng hóa trị với phần N-terminal methionine. Filgrastim được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA từ E. coli (K12).
Các nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả
Trong hai thử nghiệm then chốt ngẫu nhiên, mù đôi, trên những bệnh nhân dùng hóa trị liệu ức chế tủy bao gồm doxorubicin và docetaxel, sử dụng pegfilgrastim liều đơn một lần cho mỗi liệu trình, làm giảm thời gian giảm bạch cầu đa nhân trung tính và làm giảm tần xuất sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính tương tự như dùng hàng ngày filgrastim (trung bình trong 11 ngày). Trong trường hợp thiếu hỗ trợ yếu tố tăng trưởng, phác đồ này đã ghi nhận thời gian trung bình giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ 4 là 5 tới 7 ngày, và tần suất sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính là 30-40%.
Trong nghiên cứu đầu tiên (n=157), dùng pegfilgrastim liều cố định 6mg, thời gian trung bình giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ 4 ở nhóm dùng pegfilgrastim là 1,8 ngày so với 1,6 ngày trong nhóm dùng filgrastim (sự khác biệt 0,23 ngày, khoảng tin cậy 95%: – 0,15, 0,63). Qua toàn bộ nghiên cứu, tỉ lệ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính là 13% số bệnh nhân được điều trị pegfilgrastim so với 20% số bệnh nhân được điều trị filgrastim (sự khác biệt -7%, khoảng tin cậy 95% là -19%, 5%).
Trong nghiên cứu thứ hai (n=310), sử dụng liều điều chỉnh theo cân nặng (100mcg/kg), thời gian trung bình giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ 4 trong nhóm pegfilgrastim là 1,7 ngày, so với 1,8 ngày trong nhóm filgrastim (sự khác biệt 0,03 ngày, KTC 95% là -0,36, 0,30). Tỉ lệ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính chung là 9% số bệnh nhân được điều trị pegfilgrastim và 18% số bệnh nhân được điều trị với filgrastim (sự khác biệt -9%, KTC 95% là -16,8%, -1,1%).
Trong một nghiên cứu có đối chứng với giả dược, hiệu quả của pegfilgrastim trên tần suất sốt giảm bạch cầu trung tính được đánh giá sau khi dùng phác đồ hóa trị (docetaxel 100 mg/m2 mỗi 3 tuần cho 4 chu kì), mà đã ghi nhận kết hợp với tỉ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính là 10-20%. Trong nghiên cứu này 928 bệnh nhân lựa chọn ngẫu nhiên dùng liều đơn pegfilgrastim hoặc giả dược sau khi dùng hoá trị 24 giờ (ngày thứ 2) ở mỗi chu kỳ. Tần suất sốt giảm bạch cầu trung tính thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để sử dụng pegfilgrastim so với dùng giả dược (tương ứng là 1% so với 17%, p ≤ 0,001). Tần suất nhập viện và sử dụng thuốc kháng khuẩn theo đường truyền tĩnh mạch kết hợp với chẩn đoán lâm sàng của sốt giảm bạch cầu trung tính thấp hơn một cách đáng kể ở nhóm dùng pegfilgrastim so với nhóm dùng giả dược (tương ứng là 1% so với 14%, p < 0,001; và 2% so với 10%, p < 0,001).
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, Phase II, trên một nhóm nhỏ bệnh nhân (n=83) dùng hoá trị liệu để điều trị bạch cầu cấp dòng tủy tiên phát, so sánh pegfilgrastim (liều duy nhất 6mg) với filgrastim, được tiêm vào cơ thể trong suốt giai đoạn dùng hoá trị gây đáp ứng. Trung vị thời gian đến khi hồi phục giảm bạch cầu đa nhân trung tính nặng ước tính khoảng 22 ngày trong cả hai nhóm điều trị. Hậu quả lâu dài chưa được nghiên cứu.
Cơ chế tác dụng:
Yếu tố kích thích tạo khúm bạch cầu hạt ở người (G-CSF) là một glycoprotein, điều hòa việc sản xuất và phóng thích bạch cầu đa nhân trung tính từ tủy xương. Pegfilgrastim là một tiếp hợp đồng hóa trị của G-CSF tái tổ hợp ở người (r-metHuG-CSF) với đơn phân tử polyethylene glycol (PEG) có trọng lượng 20 kd. Pegfilgrastim là dạng filgrastim bền vững lâu dài do giảm thanh thải qua thận.
Tăng số lượng bạch cầu là hậu quả được dự báo khi tiêm pegfilgrastim. Không ghi nhận có tác dụng ngoại ý do sự tăng số lượng bạch cầu gây ra. Việc tăng số lượng bạch cầu là tạm thời và phù hợp với tác dụng dược lực học của pegfilgrastim.
Pegfilgrastim và filgrastim đã cho thấy có các cơ chế hoạt động tương tự nhau, làm tăng đáng kể lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở máu ngoại vi trong vòng 24 giờ, cùng với tăng ít monocyte và/hoặc lymphocyte. Tương tự như filgrastim, dưới tác dụng của pegfilgrastim bạch cầu đa nhân trung tính được sản xuất có chức năng bình thường hoặc tăng lên và điều này được chứng minh qua các thử nghiệm về chức năng hóa ứng động và thực bào. Cũng như các yếu tố tăng trưởng hệ tạo máu khác, G-CSF cho thấy các đặc tính kích thích các tế bào nội mô ở người trong các nghiên cứu in vitro.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Sau khi tiêm dưới da liều duy nhất pegfilgrastim, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của pegfilgrastim đạt được sau khi tiêm thuốc là 16 đến 120 giờ.
Phân bố
Nồng độ huyết thanh của pegfilgrastim được duy trì trong giai đoạn giảm bạch cầu đa nhân trung tính sau hóa trị ức chế tủy.
Sự phân bố của pegfilgrastim bị giới hạn trong ngăn huyết tương.
Chuyển hóa
Không có đầy đủ thông tin về sự chuyển hóa của Pegfilgrastim.
Thải trừ
Sự thải trừ của pegfilgrastim là không tuyến tính với liều; thanh thải huyết thanh của pegfilgrastim giảm khi tăng liều. Pegfilgrastim bị đào thải chủ yếu bởi thanh thải điều hòa qua trung gian bạch cầu đa nhân trung tính (> 99%), mà trở nên bão hòa ở liều cao. Phù hợp với cơ chế thanh thải tự điều hòa, nồng độ trong huyết thanh của pegfilgrastim giảm nhanh chóng khi có dấu hiệu hồi phục bạch cầu đa nhân trung tính.
* Nhi khoa
Tính an toàn và dược động học của Pegfilgrastim đã được nghiên cứu trong 37 bệnh nhi bị sarcoma. Nồng độ toàn thân (AUC0-&infini;, trung bình ± độ lệch chuẩn) của Pegfilgrastim sau khi tiêm dưới da với liều 100 mcg/kg là 22,0 (± 13,1) mcg.h/ml trong nhóm từ 6-11 tuổi (n=0), 29,3 (± 23,2) mcg.h/ml trong nhóm từ 12 – 21 tuổi (n=13) và 47,9 (± 22,5) mcg.h/ml trong nhóm nhỏ tuổi nhất (0-5 tuổi, n=11). Thời gian bán thải cuối cùng tương ứng với các nhóm tuổi này là 20,2 (± 11,3) giờ, 21,2 (± 16,0) giờ và 30,1 (± 38,2) giờ. Phản ứng ngoại ý thường gặp hơn cả là đau xương, cũng như ở người lớn.
* Người già
Có ít số liệu chỉ ra rằng dược động học của pegfilgrastim ở nhóm người già (> 65 tuổi) tương tự như ở người trưởng thành.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Liều dùng này áp dụng với dạng dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm 10 mg/ml.
Cách dùng : Dùng tiêm dưới da. Trước khi tiêm, nên quan sát dung dịch Pegfilgrastim xem có các mảnh cặn. Chỉ được tiêm dung dịch trong và không màu.
Lắc mạnh có thể gây kết tụ pegfilgrastim, làm cho thuốc không hoạt tính về mặt sinh học.
Cho phép bơm tiêm đóng sẵn đạt được nhiệt độ phòng trước khi tiêm.
Liều dùng:
Người lớn (trên 18 tuổi): Một liều Pegfilgrastim 6 mg (một bơm tiêm đóng sẵn duy nhất) được khuyến cáo cho mỗi chu kỳ hóa trị, đưa thuốc vào bằng cách tiêm dưới da khoảng 24 giờ sau hóa trị độc tế bào.
Việc điều trị Pegfilgrastim nên được bắt đầu và theo dõi bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong ung thư và/hoặc huyết học.
5.2. Chống chỉ định
Quá mẫn với pegfilgrastim, filgrastim, các protein có nguồn gốc E. coli, hoặc với bất kỳ tá dược nào.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Tính an toàn và hiệu quả của Pegfilgrastim chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị hội chứng loạn sản tủy, bạch cầu mạn dòng tủy và ở những bệnh nhân AML thứ phát; do đó, không nên dùng thuốc ở những bệnh nhân này. Cần đặc biệt thận trọng để chẩn đoán phân biệt sự chuyển dạng nguyên bào của bạch cầu mạn dòng tủy từ bạch cầu cấp dòng tủy.
- Tính an toàn và hiệu quả khi dùng Pegfilgrastim ở bệnh nhân AML tiên phát tuổi dưới 55 có đặc điểm di truyền học tế bào t(15;17) chưa được thiết lập.
- Tính an toàn và hiệu quả của Pegfilgrastim chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân dùng hóa trị liều cao.
- Sự xuất hiện các triệu chứng phổi như ho, sốt, và khó thở kết hợp với các triệu chứng X-quang thâm nhiễm phổi, và suy giảm chức năng phổi cùng với số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng có thể là những dấu hiệu sơ khởi của Hội chứng Suy Hô hấp ở người lớn (ARDS). Trong những trường hợp như vậy, bác sĩ điều trị cân nhắc nên ngừng Pegfilgrastim và có điều trị thích hợp.
- Có rất ít các trường hợp vỡ lách, một số trường hợp bị tử vong, đã ghi nhận sau khi dùng pegfilgrastim. Nên theo dõi cẩn thận kích thước lách. Nên đánh giá phì đại lách hoặc sự vỡ lách ở những bệnh nhân đang dùng pegfilgrastim mà ghi nhận bị đau bụng trên bên trái hoặc đau mỏm vai trái.
- Điều trị với Pegfilgrastim đơn thuần không loại trừ giảm tiểu cầu và thiếu máu bởi vì hóa trị ức chế tủy vẫn được duy trì đầy đủ liều trong liệu trình đã kê toa. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên số lượng tiểu cầu và chỉ số hematocrit.
- Không nên dùng Pegfilgrastim để tăng liều của hóa trị độc tế bào sau khi phác đồ liều lượng đã được xác lập.
- Đã có đợt kịch phát của bệnh hồng cầu liềm do sử dụng pegfilgrastim ở những bệnh nhân bị bệnh hồng cầu liềm. Các bác sĩ điều trị nên thận trọng khi cân nhắc việc dùng pegfilgrastim trên những bệnh nhân bị bệnh hồng cầu liềm, chỉ sử dụng thuốc sau khi đánh giá cẩn thận các nguy cơ tiềm tàng và lợi ích.
- Tính an toàn và hiệu quả của Pegfilgrastim trên những bệnh nhân có huy động các tế bào nguồn trong máu chưa được đánh giá một cách đầy đủ.
Sử dụng ở trẻ em: Chưa có đủ các dữ liệu về việc sử dụng Pegfilgrastim cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất là đau xương (rất thường gặp [≥ 1/10]) và đau cơ xương (thường gặp). Đau xương thường có mức độ từ nhẹ đến trung bình, thoáng qua và có thể được kiểm soát ở hầu hết các bệnh nhân bằng thuốc giảm đau tiêu chuẩn.
Phản ứng loại quá mẫn, bao gồm phát ban da, nổi mề đay, phù mạch, khó thở, ban đỏ, đỏ bừng mặt và hạ huyết áp xảy ra lúc điều trị khởi đầu hoặc sau đó với Neulastim (ít gặp [≥ 1/1.000 đến < 1/100). Phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm cả phản vệ có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Neulastim (ít gặp).
Hội chứng rò rỉ mao mạch, có thể đe dọa tính mạng nếu điều trị chậm trễ, đã được báo cáo ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100) ở những bệnh nhân ung thư đang được dùng hóa trị liệu sau khi dùng yếu tố kích thích cụm bạch cầu hạt; xem phần Cảnh báo và thận trọng và phần “Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn” dưới đây.
Lách to, thường không có triệu chứng, ít gặp.
Vỡ lách bao gồm cả một số trường hợp tử vong ít gặp đã được báo cáo sau khi dùng pegfilgrastim.
Phản ứng bất lợi ở phổi ít gặp bao gồm viêm phổi kẽ, phù phổi, thâm nhiễm phổi và xơ hóa phổi đã được báo cáo. Ít gặp, các trường hợp đã dẫn đến suy hô hấp hoặc hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) có thể gây tử vong.
Các trường hợp riêng lẻ về cơn hồng cầu hình liềm đã được báo cáo ở bệnh nhân có đặc điểm hồng cầu hình liềm hoặc bệnh hồng cầu hình liềm (ít gặp ở bệnh nhân bị bệnh hồng cầu hình liềm).
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
Tại chỗ | Đau tại chỗ tiêm. Đau ngực không do tim | x | |||||
Hệ thần kinh | Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ | x | |||||
Chuyển hóa và dinh dưỡng | Tăng acid uric | x | |||||
Tăng lactat dehydrogenase, phosphat kiềm | x | ||||||
Mạch máu | Hội chứng rò rỉ mao mạch | x | |||||
Viêm động mạch chủ | x | ||||||
Hệ máu và hạch bạch huyết | Giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu | x | |||||
Cơn hồng cầu hình liềm. Lách to. Vỡ lách | x | ||||||
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Hội chứng suy hô hấp cấp tính. Phản ứng bất lợi ở phổi (Viêm phổi kẽ, phù phổi, thâm nhiễm phổi, xơ hóa phổi) | x | |||||
Hệ tiêu hóa | Buồn nôn | x | |||||
Da và mô dưới da | Hội chứng Sweet (viêm da cấp kèm sốt) Viêm mạch ở da | x | |||||
Cơ, xương | Đau khớp, đau cơ, và đau lưng, chi, đau cơ-xương, và đau cổ | x | |||||
Thận và tiết niệu | Viêm cầu thận | x | |||||
Gan, mật | Tăng ALT, AST |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu hoặc số lượng dữ liệu còn hạn chế từ việc sử dụng pegfilgrastim ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Pegfilgrastim không được khuyến cáo dùng trong khi mang thai và ở phụ nữ có khả năng mang thai mà không sử dụng biện pháp tránh thai.
Cho con bú
Không có đầy đủ thông tin về sự bài tiết Pegfilgrastim/các chất chuyển hóa vào sữa mẹ nên không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ. Một quyết định phải được đưa ra liệu có nên ngừng cho con bú hoặc ngừng/tránh điều trị bằng Pegfilgrastim, có tính đến lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích của việc điều trị đối với người mẹ.
Khả năng sinh sản
Pegfilgrastim không ảnh hưởng đến hiệu suất sinh sản hoặc khả năng sinh sản ở chuột cống đực hay cái ở liều hàng tuần tích lũy cao hơn khoảng 6-9 lần liều khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể).
5.6. Tương tác thuốc
- Do những tế bào dòng tủy đang phân chia nhanh nhạy cảm với hóa trị độc tế bào, nên dùng Pegfilgrastim khoảng 24 giờ sau khi truyền hóa trị độc tế bào. Trong các nghiên cứu lâm sàng, Pegfilgrastim đã được sử dụng an toàn 14 ngày trước khi hóa trị. Dùng đồng thời Pegfilgrastim với bất kỳ thuốc hóa trị nào chưa được đánh giá trên bệnh nhân. Trong những mẫu nghiên cứu trên động vật dùng đồng thời Pegfilgrastim và 5-fluorouracil (5-FU) hoặc các thuốc chống chuyển hóa khác cho thấy tăng khả năng ức chế tủy.
- Tăng hoạt động các yếu tố tạo máu của tủy xương trong việc đáp ứng với điều trị yếu tố tăng trưởng liên quan với các thay đổi dương tính về hình ảnh xương tạm thời. Việc này nên cân nhắc khi đọc kết quả hình ảnh xương.
- Những tương tác có thể xảy ra với các yếu tố tăng trưởng hệ tạo máu và với các cytokines vẫn chưa được nghiên cứu một cách cụ thể trong các nghiên cứu lâm sàng.
- Khả năng tương tác với lithium, mà thúc đẩy sự phóng thích bạch cầu đa nhân trung tính, chưa được nghiên cứu một cách cụ thể. Không có bằng chứng cho rằng tương tác như vậy sẽ có hại.
- Tính an toàn và hiệu quả của Pegfilgrastim chưa được đánh giá trên những bệnh nhân dùng hóa trị gây suy tủy muộn như chất nitrosoureas.
- Các nghiên cứu về chuyển hóa hoặc tương tác chuyên biệt chưa được tiến hành, tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng không chỉ ra tương tác của Pegfilgrastim với bất kỳ sản phẩm thuốc nào.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Không nhận thấy tác dụng ngoại ý nghiêm trọng nào xảy ra ở số ít người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ khi tiêm dưới da liều duy nhất 300mcg/kg. Các tác dụng không mong muốn cũng tương tự như ở những bệnh nhân dùng pegfilgrastim liều thấp hơn.
Xử trí
Tích cực theo dõi để có biện pháp xử trí kịp thời.
Điều trị triệu chứng và hỗ trợ nâng đỡ.
Viết bình luận