Thuốc tiêm Pemetrexed - Thuốc điều trị ung thư

Thuốc tiêm Pemetrexed - Thuốc điều trị ung thư

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Pemetrexed

Tên biệt dược thường gặp: Pemehope, Petrexum, Allipem, Pemexed, Alimta

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Bột đông khô pha tiêm 

Các loại hàm lượng: Pemetrexed 100 mg, 500 mg

3. Chỉ định

- U trung biểu mô màng phổi ác tính: điều trị kết hợp với cisplatin đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc chưa từng hóa trị liệu. 

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ: 

• Pemetrexed kết hợp với cisplatin, được chỉ định như liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy. 
• Pemetrexed được chỉ định đơn trị liệu để điều trị duy trì ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy ở những bệnh nhân không tiến triển sau ngay khi hóa trị với platin. 
• Pemetrexed được sử dụng đơn trị liệu như liệu pháp thay thế để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không thuộc loại ung thư biểu mô tế bào vảy.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, chất đồng đẳng của acid folic.

Cơ chế tác dụng: Pemetrexed hoạt động theo cơ chế ngăn chặn quá trình chuyển hóa phụ thuộc folat, cần thiết cho sự nhân lên của tế bào. Pemetrexed ức chế enzym thymidylate synthase (TS), Dihydrofolate reductase (DHFR), và Glycinamide ribonucleotide formyl transferase (GARFT), là các enzym quan trọng, phụ thuộc folat trong quá trình sinh tổng hợp nucleotid thymidin và purin. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào thông qua chất mang khử folat và hệ thống vận chuyển folat gắn protein màng tế bào. Khi vào trong tế bào, pemetrexed bị chuyển đổi nhanh thành dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Dạng này được giữ lại trong tế bào, ngoài ra nó còn là chất ức chế mạnh hơn TS và GARFT. Các chất chuyển hóa polyglutamat có thời gian bán thải trong tế bào cao hơn, dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng của thuốc ở các tế bào ác tính.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Tổng lượng thuốc hấp thu trong cơ thể (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) sẽ tăng tương ứng với liều.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 9 lít/m2. Pemetrexed liên kết với protein tới 81%.

Chuyển hóa

Pemetrexed ít bị chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Pemetrexed được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 - 90% liều đưa vào được thu hồi ở dạng không biến đổi trong nước tiểu.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với Pemetrexed
• Sử dụng đồng thời với vắc xin sốt vàng.

5.3. Thận trọng

• Phản ứng trên da được ghi nhận ở những bệnh nhân không điều trị dự phòng bằng corticosteroid. Điều trị dự phòng bằng dexamethason (hoặc thuốc tương đương) có thể làm giảm tần số và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng trên da.
• Độc tính ít hơn và giảm (đặc biệt làđối với các độc tính trên huyết học) được ghi nhận ở các bệnh nhân được điều trị dự phòng bằng acid folic và vitamin B12. Vì vậy tất cả bệnh nhân điều trị bằng pemetrexed cần được hướng dẫn dùng acid folic và vitamin B12 để giảm các độc tính liên quan đến điều trị.
• Do độc tính trên đường tiêu hóa của pemetrexed khi sử dụng kết hợp với cisplatin như mất nước nghiêm trọng. Vì vậy bệnh nhân cần được điều trị thuốc chống nôn đầy đủ và các biện pháp hydrat hóa thích hợp trước và sau khi điều trị.
• Chưa có đủ dữ liệu nghiên cứu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 45 mL/phút. Vì vậy, không được sử dụng pemetrexed ở những bệnh nhân này.
• Bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 mL/phút) nên tránh sử dụng thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) như Ibuprofen và aspirin (trên 1,3 g/ngày) trước 2 ngày, trong và sau 2 ngày khi điều trị bằng pemetrexed. Bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ được điều trị bằng pemetrexed, NSAID có thời gian bán thải dài phải được ngưng trước ít nhất 5 ngày và 2 ngày sau khi điều trị bằng pemetrexed.
• Điều trị bằng pemetrexed có khả năng gây vô sinh không thể phục hồi, nam giới cần được tư vấn về việc lưu trữ tinh trùng trước khi điều trị bằng pemetrexed. Phụ nữ có khả năng mang thai phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng pemetrexed.
• Cần lưu ý đặc biệt ở những bệnh nhân điều trị bằng xạ trị trước, trong hoặc sau khi điều trị bằng pemetrexed vì đã có báo cáo về trường hợp viêm phổi do bức xạ.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Dựa theo cơ chế tác động của thuốc, pemetrexed có thể gây hại cho thai nhi khi sử dụng ở phụ nữ có thai. Chưa đủ những nghiên cứu về việc sử dụng pemetrexed ở phụ nữ mang thai. Pemetrexed có thể gây độc cho phôi thai, và gây quái thai ở chuột. Ở chuột, tiêm phúc mạc pemetrexed lặp lại nhiều lần trong quá trình hình thành cơ quan có thể gây dị tật phôi thai (hình thành không hoàn chỉnh xương sên, xương hộp sọ) và hở hàm ếch. Độc tính trên phôi thai đặc trưng bằng sự gia tăng tỉ lệ chết phôi thai và giảm kích thước thai nhi. Nếu pemetrexed được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai khi đang dùng thuốc, phải thông báo cho bệnh nhân những nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Cho con bú

Chưa biết pemetrexed và các chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa ở người hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa và vì nguy cơ có thể xảy ra những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ sơ sinh, cần cân nhắc xem nên ngừng dùng thuốc hoặc ngừng cho con bú, tùy thuộc vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

5.6. Tương tác thuốc

• Pemetrexed được đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi bằng sự bài tiết qua ống thận và một lượng ít hơn thông qua lọc cầu thận. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed được bài tiết chủ động thông qua OAT3 (anion vận chuyển hữu cơ). Sử dụng đồng thời với các thuốc gây độc thận (như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, các hợp chất platin, cyclosporin) hoặc các thuốc được bài tiết qua ống thận (như probenecid, penicillin) có thể làm kéo dài độ thanh thải của pemetrexed. 
• Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút), liều cao các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1600mg/ngày) và aspirin liều cao (> 1,3g/ngày) có thể làm giảm độ thanh thải của pemetrexed và do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn của pemetrexed. Ở bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79mL/phút), nên tránh sử dụng pemetrexed cùng với NSAID (như ibuprofen) hoặc aspirin liều cao trước 2 ngày, trong và 2 ngày sau khi điều trị bằng pemetrexed. Còn thiếu thông tin liên quan về khả năng tương tác với các NSAID có thời gian bán thải dài như piroxicam, rofecoxib. Khi sử dụng đồng thời với pemetrexed ở bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ cần phải ngưng các thuốc này ít nhất trước 5 ngày và 2 ngày sau khi điều trị bằng pemetrexed. Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về độc tính, đặc biệt là suy tủy và độc tính trên đường tiêu hóa. 
• Pemetrexed chuyển hóa giới hạn ở gan. Kết quả từ các nghiên cứu in vitro trên các ti thể tế bào gan cho thấy pemetrexed không được dự báo sẽ gây ra ức chế có ý nghĩa lâm sàng đối với những thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 và CYP1A2. 
• Tương tác chung với tất cả các thuốc gây độc tế bào: Do sự gia tăng nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân ung thư, việc sử dụng thuốc chống đông trong điều trị là thường xuyên. 
• Chống chỉ định khi sử dụng đồng thời với vắc xin sốt vàng: Có nguy cơ gây tử vong. 
• Không khuyến cáo sử dụng đồng thời với vắc xin sống giảm độc lực (ngoại trừ vắc xin sốt vàng: chống chỉ định); do nguy cơ nhiễm khuẩn toàn thân, tử vong gia tăng ở những đối tượng đã có tình trạng suy giảm miễn dịch. Nên sử dụng loại vắc xin bất hoạt nếu có.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, viêm niêm mạc, viêm đa dây thần kinh cảm giác và phát ban, nhiễm trùng kèm theo sốt, tiêu chảy, suy tủy có thể xảy ra.

Xử trí 

Bệnh nhân cần được theo dõi công thức máu và điều trị hỗ trợ khi cần thiết. Cân nhắc sử dụng calci folinat/ acid folinic trong kiểm soát quá liều pemetrexed.