Thuốc tiêm Vincristin sulfat - Thuốc điều trị đích

Thuốc tiêm Vincristin sulfat - Thuốc điều trị đích

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Vincristin sulfat 

Tên biệt dược thường gặp: Vincristine, Vincran, Vincristin-Richter, Vincristine, Vincristine Sulphate Pharmachemie, V.C.S Injection.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm, bột pha tiêm.

Các loại hàm lượng: 

Ống tiêm hoặc lọ chứa vincristin sulfat 0,5 mg/1 ml; 1 mg/1 ml; 2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml.

Lọ bột đông khô 1 mg, 2 mg, 5 mg, kèm một ống dung môi pha tiêm.

3. Chỉ định

• Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bạch cầu cấp dòng tủy, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. 

• Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi tế bào nhỏ.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đích. Thuốc điều trị ung thư.

Vincristin là alcaloid nguồn gốc thực vật (cây dừa cạn). Nó ngăn chặn nhưng có thể phục hồi được sự phân chia gián phân ở giai đoạn trung kỳ. Nhờ sự liên kết của thuốc với các vi cấu trúc hình ống khi gián phân, Vincristin ức chế được sự tạo thành thoi gián phân. Trong tế bào ung thư, Vincristin ức chế một cách chọn lọc cơ chế sửa đổi ADN; và bằng cách ức chế ARN-polymerase phụ thuộc ADN, Vincristin ức chế được sự tổng hợp ARN.

Sự kháng vincristin có thể xuất hiện trong quá trình điều trị và sự kháng chéo cũng thường xảy ra giữa các thuốc vincristin, vindesin và vinblastin, nhưng sự kháng chéo này thường không hoàn toàn.

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng còn chưa biết thật chi tiết, nhưng vincristin là chất ức chế mạnh tế bào. Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristin có tính đặc hiệu cao trên chu kỳ tế bào và ức chế sự phân chia tế bào ở gian kỳ (metaphase). Ớ nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời gian tiếp xúc với thuốc. Nhờ có nửa đời thải trừ dài và độ lưu giữ thuốc cao trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Vincristin sulfat được hấp thu kém ở ống tiêu hóa. Ớ người bệnh có chức năng gan và chức năng thận bình thường, sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh 2 mg vincristin, nồng độ đỉnh huyết tương (khoảng 0,19 – 0,89 micromol) đạt hầu như tức thời và thuốc nhanh chóng phân bố vào các mô. 

Phân bố

Thuốc gắn nhiều vào protein (75%). 

Thể tích phân bố rất lớn (163 – 165 lít/m²) vì phân bố nhiều vào các mô và mật. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc nhanh chóng được phân bố khắp cơ thể, ít vào dịch não tủy và các mô mỡ. Thuốc gắn chặt ở mô, nhưng cũng dễ tách ra.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ trong huyết thanh giảm theo ba pha. Nửa đời thải trừ trung bình là 85 giờ, có thể thay đổi từ 19 đến 155 giờ. Pha cuối bị ảnh hưởng nhiều là do thể tích phân bố lớn và do giải phóng thuốc chậm ở các vị trí liên kết với các mô ở sâu. Nồng độ thuốc cao nhất ở gan, mật và lách. Dưới 10% liều dùng có thể thấy trong huyết tương sau khi tiêm được 15 – 30 phút.

Chuyển hóa

Vincristin bị chuyển hóa ở gan, bởi hệ thống enzym của cytochrom P₄₅₀, isoenzym CYP3A và CYP3A5.
Thải trừ

Vincristin và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu qua mật và theo phân. Ở người lớn có chức năng gan và chức năng thận bình thường, sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 70 – 80% liều được bài xuất qua phân; khoảng 10 – 20% được đào thải qua nước tiểu, trong đó <1% thuốc dưới dạng không thay đổi.

Bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc mật, bằng chứng là tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh, được chứng minh là có thời gian bán thải vincristin kéo dài đáng kể.

Do phân bố nhiều vào các mô, nên không thể loại bỏ được vincristin bằng thấm phân máu.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Người bệnh quá mẫn cảm với alcaloid Dừa cạn hoặc tá dược. Người bệnh có hội chứng Charcot-Marie-Tooth thể hủy myelin. Người bệnh chiếu xạ tia X vùng tĩnh mạch cửa và gan.
• Bệnh lý thần kinh ngoại biên nghiêm trọng.
• Vắc xin chống lại sốt vàng.
• Người mang thai và cho con bú.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Người bệnh có bệnh thiếu máu cơ tim.
• Người bệnh vốn có bệnh thần kinh, thần kinh – cơ hoặc đang dùng thuốc có tác dụng độc lên thần kinh. Phải theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh liều.
• Người bệnh có suy giảm chức năng gan: Nồng độ thuốc tăng và nửa đời kéo dài, tác dụng phụ nặng hơn. Cần điều chỉnh liều ở những người bệnh này.
• Người bệnh có bệnh hô hấp mạn tính có nguy cơ cao bị tác dụng phụ lên hô hấp.
• Chỉ dùng thuốc theo đường tĩnh mạch.
• Phải xét nghiệm công thức máu trước mỗi lần dùng thuốc. Nếu có giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm khuấn thì phải cân nhắc việc tiếp tục dùng thuốc. Đặc biệt phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có dấu hiệu bị ức chế tủy do trị liệu trước đấy hoặc do chính bệnh gây ra vì tăng nguy cơ bị giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.
• Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric là do làm khối u lympho cấp bị phân hủy. Cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm tra acid uric máu và dùng thuốc ức chế tổng hợp uric.
• Nên dùng thuốc chống táo bón cho người bệnh.
• Thận trọng khi dùng đồng thời với mitomycin vì nguy cơ co thắt phế quản cấp hoặc suy hô hấp cấp. Các phản ứng này có thể phát triển nhanh trong khi tiêm hoặc sau đó vài giờ, hoặc thậm chí có thể xảy ra chậm 2 tuần sau liều mitomycin cuối cùng. Các triệu chứng thường hồi phục nhưng một số trường hợp có thể không hồi phục. Dùng đồng thời với vắc xin sốt vàng có thể làm bệnh do vắc xin lan toàn thân và gây tử vong. Không nên dùng đồng thời.
• Bệnh nhân bị mắc bệnh Charcot-Marie-Tooth.
• Cần điều chỉnh liều ở người bệnh có suy giảm chức năng gan, bị vàng da tắc mật.
• Người cao tuổi (nhạy cảm với các thuốc độc trên thần kinh). Người bệnh đang dùng vincristin cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy do tác dụng phụ của thuốc lên hệ thần kinh.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Vincristin có thể gây tổn hại cho thai. Đối với phụ nữ còn khả năng sinh đẻ, cần dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu người bệnh có thai trong thời gian dùng thuốc, cần cảnh báo với họ là thuốc gây tổn hại nặng cho thai.

Cho con bú

Còn chưa có thông báo về nồng độ vincristin trong sữa mẹ. Để thận trọng, phụ nữ phải dùng vincristin không được cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Đã gặp hội chứng suy hô hấp sau khi dùng vincristin phối hợp với mitomycin C. Khó thở có thể xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng vincristin và có thể xảy ra 2 tuần sau khi dùng mitomycin C.
• Độc tính trên thần kinh của vincristin tăng khi dùng cùng với các thuốc khác cũng độc trên thần kinh, chiếu tia X vùng tủy sống hoặc bị bệnh thần kinh.
• Đã gặp nhồi máu cơ tim ở người bệnh dùng vincristin phối hợp với các hóa trị liệu chống ung thư khác sau khi chiếu tia X vùng trung thất.
• Khi phối hợp với L-asparaginase, cần dùng vincristin 12 đến 14 giờ trước khi dùng enzym này để làm giảm độc tính. Dùng L-asparaginase trước vincristin sẽ làm giảm độ thanh thải của vincristin ở gan.
• Dùng đồng thời phenytoin và vincristin sẽ làm nồng độ phenytoin trong máu giảm và làm tăng các cơn động kinh. Phải theo dõi sự xuất hiện các cơn co giật do giảm hấp thu phenytoin ở ống tiêu hóa do vincristin. Tăng liều phenytoin phải dựa vào kết quả định lượng nồng độ phenytoin trong máu. Nếu có co giật có thể tạm dùng benzodiazepin chống co giật.
• Ciclosporin làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. Tacrolimus làm tăng ức chế tủy và gây nguy cơ tăng lympho. Tránh dùng đồng thời với vắc xin sống giảm độc lực vì có thể làm bệnh vắc xin lan toàn thân. Nên dùng vắc xin chết.
• Dùng đồng thời vincristin và itraconazol (chất ức chế chuyển hóa thuốc) làm cho tác dụng có hại trên thần kinh của vincristin xảy ra sớm hơn và nặng hơn. Tương tác này là do ức chế chuyển hóa vincristin.
• Vincristin làm tăng sự thâm nhập của methotrexat vào các tế bào ác tính và nguyên tắc này đã được áp dụng để điều trị methotrexat liều cao.
• Alopurinol có thể làm tăng tỉ lệ suy tủy xương do thuốc độc với tế bào gây ra.
• Vincristin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông.
• Acid glutamic ức chế tác dụng của vincristin.
• Dùng vincristin có thể ức chế cơ chế bảo vệ bình thường, vì vậy nếu dùng phối hợp với vắc xin virus sống sẽ làm tăng phát triển virus trong vắc xin, tăng tác dụng có hại, đồng thời làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin. Tiêm chủng gây miễn dịch cho các người bệnh này cần hết sức thận trọng sau khi xem xét kỹ tình trạng huyết học của người bệnh và thầy thuốc chỉ định dùng vincristin phải biết và đồng ý. Khoảng cách từ khi ngừng dùng vincristin đến khi dùng vắc xin phải từ 3 tháng đến 1 năm.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Tác dụng có hại do dùng vincristin tỉ lệ với liều dùng; trong trường hợp quá liều (từ 3 mg/m² trở lên), các tác dụng phụ biểu hiện nặng rõ ràng.

Xử trí 

Phòng ngừa tác hại do hội chứng bài tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (như hạn chế dùng dịch và dùng một thuốc lợi niệu có tác dụng trên quai Henle và trên ống lượn xa).

Phòng ngừa co giật bằng phenobarbital với liều chống co giật. Phòng ngừa và điều trị liệt ruột.

Theo dõi hàng ngày về tim mạch.

Hàng ngày xác định công thức máu. Truyền máu nếu cần.