Thuốc tiêm Vinorelbin - Thuốc điều trị đích

Thuốc tiêm Vinorelbin - Thuốc điều trị đích

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Vinorelbin tartrat

Tên biệt dược thường gặp: Navelbine (IV), Navelbine (ORAL), Vinorelbine; Vinorelbine “Ebewe”; Vinorelsin, Vinorelbin bidiphar.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm tĩnh mạch, viên nang.

Các loại hàm lượng: 

Dung dịch để tiêm tĩnh mạch 10 mg/ml (lọ 1 ml, 10 ml), 50 mg/5 ml (lọ 5 ml, 10 ml)

Viên nang mềm: 20 mg, 30 mg

3. Chỉ định

• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
• Ung thư vú tiến triển vùng hoặc di căn.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đích. Thuốc điều trị ung thư.

Vinorelbin là một tác nhân chống ung thư gây độc tế bào thuộc nhóm alkaloid cây dừa cạn, nhưng không như những alkaloid khác của dừa cạn, phần catharantin của vinorelbin (hoạt chất của Vinorelbin) có một số biến đổi cấu trúc. Ở mức độ phân tử, Vinorelbin tác dụng trên cân bằng động của tubulin (protein tạo bởi các vi cấu trúc ống – microtubule).

Vinorelbin ức chế sự trùng hợp hóa của tubulin và gắn kết ưu tiên vào các vi ống gián phân và chỉ tác dụng tới các vi ống sợi trục ở nồng độ cao. Tác dụng xoắn của tubulin thấp hơn của vincristin.

Vinorelbin phong bế sự gián phân ở pha G2-M và làm chết tế bào ở kỳ trung gian hoặc ở lần gián phân tiếp theo.

Vinorelbin được sử dụng dưới dạng muối tartrat nhưng liều được tính theo vinorelbin: 1,385 mg vinorelbin tartrat tương đương với khoảng 1 mg vinorelbin.

Cơ chế tác dụng:

Vinorelbin gắn vào tubulin là protein trong vi quản của suốt phân bào. Phức hợp tubulin-vinorelbin cản trở sự trùng hợp của các tiểu đơn vị tubulin nên các vi quản trong tế bào không được hình thành. Sự phân bào bị chặn lại ở các pha M và S. Thuốc cũng có thể ảnh hưởng lên hô hấp tế bào, lên hoạt tính ATPase, lên sự vận chuyển calci nhờ calmodulin, lên chuyển hóa của acid amin, AMP và glutation.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau tiêm tĩnh mạch, dược động học của vinorelbin có 3 pha. Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1,5 đến 3 giờ sau khi uống. Thức ăn không ảnh hưởng lên hấp thu vinorelbin. Sinh khả dụng theo đường uống là 43 ± 14%. 

Nồng độ thuốc sau khi uống liều 60 và 80 mg/m² và nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch liều tương ứng là 25 và 30 mg/m² là tương đương nhau. 

Phân bố

Thể tích phân bố là 25,4 – 40,1 lít/kg. Vinorelbin được phân bố rộng, đặc biệt là ở các mô phổi nhưng lại không thấy có ở hệ TKTW. 

Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương là 13,5% nhưng chủ yếu là gắn vào các tế bào máu; trong đó khoảng 78% thuốc gắn vào tiểu cầu.

Chuyển hóa

Vinorelbin được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P₄₅₀. Chất chuyển hóa có tác dụng của thuốc là 4-O-deacetylvinorelbin (deacetylvinorelbin) được cho là do các carboxylesterase tạo ra.

Thải trừ

Nửa đời trung bình cuối cùng của vinorelbin vào khoảng 40 giờ. Vinorelbin và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu ở phân (qua mật): 46%; một phần nhỏ (20% liều) được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng không đổi.

* Người già

Một nghiên cứu với Navelbine ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 70 tuổi) bị NSCLC đã chứng minh rằng dược động học của vinorelbine không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác. Tuy nhiên, vì bệnh nhân cao tuổi thể trạng yếu, nên thận trọng khi tăng liều Navelbine: xem phần 4.2

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Dị ứng với alcaloid dừa cạn và với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bạch cầu giảm (bạch cầu trung tính < 1 500/mm³);
• Tiểu cầu < 75 000/mm³
• Người bị nhiễm khuấn nặng hoặc mới bị nhiễm khuấn nặng.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú.
• Suy gan nặng.
• Tiêm chủng.
• Người đang xạ trị vùng gan.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Vinorelbin là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị thấp; đáp ứng điều trị thường đi kèm với dấu hiệu bị độc. Thuốc phải được sử dụng dưới sự giám sát thường xuyên của thầy thuốc có kinh nghiệm điều trị bằng thuốc có tác dụng độc lên tế bào và chỉ dùng thuốc khi lợi ích do dùng thuốc lớn hơn các nguy cơ có thể xảy ra.
• Người đã được chiếu xạ trước đó và người có tủy đang phục hồi sau xạ trị.
• Người có tiền sử hoặc đang có bệnh thần kinh.
• Người bị bệnh gan hoặc bị suy gan vì dễ bị độc hơn. Phải theo dõi các thông số huyết học. Có thể phải giảm liều.
• Người mắc bệnh phổi.
• Nữ nhân viên y tế mang thai cần tránh bị phơi nhiễm vinorelbin. Nhân viên y tế phải mang đồ bảo hiểm (khấu trang, kính, găng tay và tạp dề dùng 1 lần) pha thuốc, tiêm thuốc. Bơm tiêm, dụng cụ truyền phải được lắp chặt để tránh rò rỉ thuốc.
• Thuốc rớt ra ngoài phải được thấm và lau sạch. Tránh không để thuốc dây vào mắt; nếu bị thì phải rửa ngay mắt bằng dung dịch natri clorid 0,9%. Chất thải của người bệnh phải được xử lý cấn thận.
• Phải rất thận trọng khi dùng vinorelbin với thuốc gây độc lên tai như các thuốc chống ung thư có platin.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không dùng cho phụ nữ mang thai. Trên động vật mang thai, vinorelbin gây chết phôi và thai và có tác dụng gây quái thai. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ phải tránh thai và nếu có thai phải báo cho thầy thuốc biết để dùng thuốc khác. Nếu bắt đầu có thai trong thời gian trị liệu bằng vinorelbin thì cần phải khám di truyền học để được tư vấn.

Cho con bú

Chưa rõ thuốc có được bài tiết trong sữa hay không. Phải ngừng cho con bú khi bắt đầu dùng vinorelbin.

Khả năng sinh sản

Trên nam giới: Vinorelbin có thể gây biến đổi gen, bởi vậy, đàn ông dùng vinorelbin phải được cảnh báo là không nên có con trong thời gian trị liệu cho đến 6 tháng sau khi chấm dứt trị liệu. Trước khi tiến hành trị liệu có thể tư vấn cho người bệnh bảo quản tinh trùng trong ngân hàng tinh trùng phòng trường hợp vô sinh không hồi phục do dùng vinorelbin.

5.6. Tương tác thuốc

• Tránh dùng đồng thời vinorelbin với BCG, clozapin, conivaptan, natalizumab, pimecrolimus, pimozid, tacrolimus (dùng tại chỗ), vắc xin sống.
• Vinorelbin làm tăng nồng độ/tác dụng của clozapin, leflunomid, mitomycin, natalizumab, pimozid.
• Vinorelbin làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, coccidioidin (test bì), sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt, các vắc xin sống.
• Vinorelbin có thể làm tăng hoặc làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin sống
• Các thuốc làm tăng nồng độ /tác dụng của vinorelbin: Cisplatin, conivaptan, các thuốc ức chế CYP3A4, dasatinib, denosumab, gefitinif, itraconazol, các kháng sinh nhóm macrolid, paclitaxel, pimecrolimus, posaconazol, roflumilast, tacrolimus (dùng tại chỗ), trastuzumab, voriconazol.
• Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của vinorelbin: Các thuốc kích thích CYP3A4, deferasirox, echinacea, các thảo dược kích thích CYP3A4, peginterferon alfa-2b, tocilizumab, cỏ St. John.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Liều 240 – 300 mg/m² gây suy tủy nặng và tử vong.

Các biểu hiện của quá liều tương tự như các ADR. Liều cao hơn 10 lần liều khuyên dùng (30 mg/m²) đã gây liệt ruột, viêm miệng, viêm thực quản, tủy vô sản, nhiễm khuấn huyết, liệt và tử vong.

Xử trí 

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho vinorelbin. Điều trị triệu chứng, hỗ trợ.

Nếu uống quá liều: Gây nôn, rửa dạ dày, dùng than hoạt.

Với biểu hiện thần kinh: Điều trị triệu chứng.