Thuốc uống Abirateron acetat - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc uống Abirateron acetat - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Abirateron acetat

Tên biệt dược thường gặp: Zytiga, Abiratred, Oncoteron

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén 250 mg, 500 mg.

3. Chỉ định

Abirateron acetat dùng kết hợp với prednison hay prednisolon được chỉ định:

• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen mà chưa được chỉ định hóa trị trên lâm sàng.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn mà bệnh đang tiến triển trong hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc tác động trên hệ nội tiết. Nhóm kháng Androgens

Abirateron làm giảm lượng testosteron và các androgen khác trong huyết thanh xuống mức thấp hơn so với khi dùng đồng vận LHRH đơn thuần hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. Tác dụng này do sự ức chế chọn lọc men CYP17 cần thiết cho sinh tổng hợp androgen. Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến (Prostat specific antigen – PSA) là dấu ấn sinh học ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 3 ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị với taxan trước đó, 38% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat được ghi nhận giảm ít nhất 50% so với mức PSA ban đầu so với 10% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

Cơ chế tác dụng:

Trên in vivo, abirateron acetat được chuyển hóa thành abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Cụ thể, abirateron ức chế chọn lọc men 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Men này được bộc lộ trong và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và khối u mô tiền liệt tuyến. CYP17 xúc tác quá trình chuyển đổi pregnenolon và progesteron thành các tiền chất của testosteron, DHEA và androstenedion, tương ứng, bằng việc hydroxyl hóa vị trí 17α và chia cắt nối C17,20. Ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid tại tuyến thượng thận.

Các phương pháp điều trị làm giảm nồng độ androgen sẽ có hiệu quả trên ung thư tiền liệt tuyến nhạy cảm với androgen. Các biện pháp điều trị triệt tiêu androgen như điều trị với các đồng vận LHRH hay cắt tinh hoàn, làm giảm tạo ra androgen từ tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến sự tạo thành androgen tại tuyến thượng thận hay khối u. Điều trị với Abirateron làm giảm nồng độ testosteron huyết thanh xuống đến mức không phát hiện được (bằng các định lượng thương mại) khi điều trị kết hợp với đồng vận LHRH (hay phẫu thuật cắt tinh hoàn).

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống abirateron acetat lúc đói, abirateron đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau gần 2 giờ.

Uống abirateron acetat cùng với thức ăn làm gia tăng nồng độ trung bình abirateron trong cơ thể đến 10 lần (AUC) và 17 lần (Cmax) so với lúc đói, tùy thuộc vào lượng mỡ có trong thức ăn. Do thay đổi tính chất và thành phần thức ăn nên uống Abirateron trong bữa ăn có khả năng dẫn đến nhiều nồng độ thuốc cao khác nhau. Vì vậy không được dùng Abirateron với thức ăn. Nên uống thuốc ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau uống thuốc. Nên nuốt nguyên viên thuốc với nước.

Phân bố

Khả năng gắn kết với protein trong huyết thanh người của 14C-abirateron lên tới 99,8%. Thể tích phân bố biểu kiến gần 5630 L, cho thấy abirateron phân bố rộng rãi đến các tổ chức mô ngoại biên.

Chuyển hóa

Sau khi uống 14C-abirateron acetat dạng viên nang, abirateron acetat được thủy phân thành abirateron. Chất này được tiếp tục chuyển hóa qua các phản ứng sulfat hóa, hydroxyl hóa và oxid hóa chủ yếu tại gan. Đa số hoạt chất đánh dấu phóng xạ lưu hành trong máu (gần 92%) được thấy dưới dạng các chất chuyển hóa của abirateron. Trong 15 chất chuyển hóa phát hiện được có 2 chất chính là abirateron sulphat và N-oxid abirateron sulphat, mỗi chất chiếm khoảng 43% tổng hoạt độ phóng xạ.

Thải trừ

Ở người khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình của abirateron trong huyết thanh là 15 giờ. Sau khi uống 14C-abirateron acetat 1.000 mg, gần 88% liều có hoạt tính phóng xạ được thấy trong phân và khoảng 5% trong nước tiểu. Chất thải chính hiện diện trong phân là abirateron acetat dạng chưa chuyển hóa (55% của liều uống) và abirateron (22% của liều uống).

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

• Phụ nữ có thai hoặc có khả năng đang mang thai.

• Suy gan nặng [Child-Pugh loại C].

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do thừa mineralocorticoid: Abirateron có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do hậu quả của sự ức chế CYP17 làm tăng nồng độ mineralocorticoid. Sử dụng đồng thời một corticosteroid có tác dụng ức chế tiết hormon adrenocorticotropic (ACTH), dẫn đến làm giảm tỷ lệ và độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi này. Cần thận trọng khi điều trị các bệnh nhân đang bị bệnh lý y khoa mà có thể bị ảnh hưởng xấu bởi tăng huyết áp, hạ kali máu (như bệnh nhân dùng thuốc glycosid trợ tim) hay giữ nước (như bệnh nhân suy tim), đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp thất và những người suy thận nặng.
• Nên thận trọng sử dụng Abirateron cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Các nghiên cứu pha 3 được tiến hành với Abirateron đã loại trừ các bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim có biểu hiện lâm sàng nặng như nhồi máu cơ tim hoặc biến cố tắc động mạch trong 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hoặc suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của Hiệp hội tim New York (NYHA) (nghiên cứu 301), hoặc suy tim độ II đến độ IV (nghiên cứu 302) hoặc phân suất tống máu cơ tim < 50%. Trong nghiên cứu 302 bệnh nhân bị rung nhĩ, hoặc chứng loạn nhịp tim khác cần điều trị y khoa đã bị loại trừ. Hiện chưa xác lập được tính an toàn trên bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 50% hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II đến độ IV theo phân loại của NYHA.
• Trước khi điều trị bệnh nhân có nguy cơ suy tim sung huyết cao (như tiền sử suy tim, tăng huyết áp không kiểm soát, hoặc biến cố tim như bệnh tim do thiếu máu cục bộ), cân nhắc đánh giá chức năng tim (như siêu âm tim). Phải điều trị suy tim và tối ưu hóa chức năng tim trước khi điều trị với Abirateron. Phải điều chỉnh và kiểm soát tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước. Trong thời gian điều trị, cần phải theo dõi huyết áp, nồng độ kali trong huyết thanh, tình trạng giữ nước (tăng cân, phù ngoại biên), các dấu hiệu và triệu chứng khác của suy tim sung huyết 2 tuần một lần trong 3 tháng, sau đó là hàng tháng và điều chỉnh các bất thường. Quan sát thấy kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân bị hạ kali máu có liên quan đến điều trị Abirateron. Đánh giá chức năng tim theo chỉ định lâm sàng, dùng các biện pháp thích hợp, và cân nhắc ngừng điều trị với Abirateron nếu có sự suy giảm chức năng tim đáng kể về mặt lâm sàng.
• Độc tính gan và suy gan: Đã ghi nhận tăng men gan đáng kể dẫn đến ngừng thuốc hoặc điều chỉnh liều trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng. Nên định lượng transaminase huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần trong ba tháng đầu điều trị và mỗi tháng tiếp theo sau đó. Nên định lượng ngay transaminase huyết thanh nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý sự xuất hiện độc tế bào gan. Bất cứ khi nào ALT hay AST tăng cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường phải ngừng điều trị ngay và theo dõi sát chức năng gan. Tái điều trị chỉ khi xét nghiệm chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân và dùng ở mức liều giảm.
• Bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân bị độc tính gan nặng (ALT hoặc AST cao hơn 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) phải ngừng điều trị ngay và không nên tái điều trị.
• Bệnh nhân viêm gan vi rút thể hoạt động hoặc có triệu chứng đã được loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng; do đó, không có dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng Abirateron ở đối tượng này.
• Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của việc sử dụng abirateron acetat đa liều cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C). Việc sử dụng Abirateron cần phải được đánh giá thận trọng ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình, mà trên những bệnh nhân này lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn. Không nên sử dụng Abirateron cho bệnh nhân suy gan nặng.
• Ngừng corticosteroid và khắc phục các tình huống stress: Cần thận trọng và theo dõi tình trạng suy vỏ thượng thận khi bệnh nhân cần ngừng prednison hay prednisolon. Nên theo dõi các triệu chứng tăng mineralocorticoid nếu còn điều trị tiếp tục Abirateron sau khi đã ngừng corticosteroid.
• Có thể tăng liều corticosteroid trước, trong và sau khi bị các tình huống stress cho các bệnh nhân đang dùng prednison hay prednisolon khi họ phải đối phó với tình trạng stress bất thường này.
• Mật độ xương: Giảm mật độ xương có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn tiến triển (ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn). Sử dụng Abirateron kết hợp với một glucocorticoid có thể làm tăng tác dụng này.
• Sử dụng ketoconazol trước đó: Tỷ lệ đáp ứng được cho là thấp hơn ở bệnh nhân dùng ketoconazol trước đó để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
• Tăng đường huyết: Sử dụng các glucocorticoid có thể gia tăng nồng độ đường trong máu, do đó nên định lượng đường huyết thường xuyên ở bệnh nhân tiểu đường.
• Sử dụng với hóa trị: Hiện chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời Abirateron với hóa trị liệu độc tế bào.
• Rủi ro tiềm ẩn: Thiếu máu và rối loạn chức năng tình dục có thể xảy ra ở đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn, kể cả những người đang được điều trị với Abirateron.
• Ảnh hưởng đối với cơ xương: Các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với Abirateron. Một số bệnh nhân bị tiêu cơ vân cùng với suy thận. Nhiều trường hợp xuất hiện ngay trong tháng điều trị đầu tiên và đã hồi phục sau khi ngừng Abirateron. Nên thận trọng đối với bệnh nhân dùng đồng thời với các loại thuốc đã biết có liên quan đến bệnh cơ/tiêu cơ vân.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Abirateron không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là phù ngoại biên, hạ kali máu, tăng huyết áp, nhiễm trùng đường tiết niệu.

Các phản ứng bất lợi quan trọng khác gồm rối loạn tim, nhiễm độc gan, gãy xương và viêm phế nang dị ứng.

Abirateron acetat có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do hậu quả về dược lực học của cơ chế tác động của thuốc. Trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi của mineralocorticoid có thể dự đoán trước thường gặp ở bệnh nhân dùng abirateron acetat cao hơn nhóm giả dược: hạ kali máu 21% so với 11%, tăng huyết áp 16% so với 11% và giữ nước (phù ngoại biên) 26% so với 20%. Ở những bệnh nhân điều trị với abirateron acetat, đã quan sát thấy hạ kali máu mức độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 3) và tăng huyết áp mức độ 3 và 4 theo CTCAE (phiên bản 3) chiếm tỷ lệ tương ứng là 4% và 2%. Những phản ứng do mineralocorticoid nhìn chung có thể được kiểm soát tốt bằng thuốc. Có thể làm giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng bất lợi này bằng cách dùng đồng thời với một corticosteroid.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Abirateron acetat không được dùng cho phụ nữ và chống chỉ định cho phụ nữ đang có hoặc có khả năng đang mang thai.

Cho con bú

Abirateron acetat không được dùng cho phụ nữ.

Khả năng sinh sản

Abirateron acetat có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực và chuột cái, nhưng các ảnh hưởng này có thể phục hồi hoàn toàn.

Chưa biết abirateron hoặc các chất chuyển hóa của nó có hiện diện trong tinh dịch hay không. Cần dùng bao cao su nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ đang mang thai. Nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, cần sử dụng bao cao su cùng với một phương pháp tránh thai hiệu quả khác. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy độc tính với sinh sản.

5.6. Tương tác thuốc

• Ảnh hưởng của thức ăn đến abirateron acetat: Sử dụng cùng thức ăn gây tăng đáng kể sự hấp thu abirateron acetat. Chưa xác lập được tính hiệu quả và an toàn khi dùng cùng với thức ăn, vì thế không được uống Abirateron cùng thức ăn.
• Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh được điều trị trước bằng một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 rifampicin, 600 mg mỗi ngày trong 6 ngày, tiếp nối bởi một liều đơn abirateron acetat 1000 mg, giá trị AUC∞ trung bình trong huyết tương của abirateron giảm 55%.
• Tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, cỏ St John’s [Hypericum perforatum]) trong quá trình điều trị, trừ khi không có liệu pháp điều trị thay thế.
• Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở người khỏe mạnh, khi sử dụng đồng thời với ketoconazol là một chất ức chế mạnh CYP3A4, không thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của abirateron.
• Khả năng ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc khác: Abirateron là chất ức chế các men chuyển hóa thuốc ở gan, CYP2D6 và CYP2C8.
• Trong một nghiên cứu xác định ảnh hưởng của abirateron acetat (phối hợp với prednison) trên liều đơn dextromethorphan cũng là chất nền của CYP2D6, phơi nhiễm toàn thân (AUC) của dextromethorphan tăng khoảng 2,9 lần. Giá trị AUC24 của dextrorphan, một chất chuyển hóa có hoạt tính của dextromethorphan, cũng tăng khoảng 33%.
• Nên thận trọng khi sử dụng ZYITGA với các thuốc được chuyển hóa hay hoạt hóa bởi CYP2D6, nhất là các thuốc có chỉ số điều trị hẹp. Nên cân nhắc giảm liều các thuốc có chỉ số điều trị hẹp được chuyển hóa bởi CYP2D6. Các ví dụ về thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 bao gồm metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flecainid, codein, oxycodon và tramadol (ba thuốc cuối cùng cần có CYP2D6 để hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính giảm đau).
• Trong một thử nghiệm về tương tác thuốc – thuốc với CYP2C8 trên người khỏe mạnh, khi dùng đồng thời pioglitazon với một liều đơn abirateron acetat 1000 mg, giá trị AUC của pioglitazon tăng 46% và AUC của M-III và M-IV, là các chất chuyển hóa còn hoạt tính của pioglitazon, giảm 10% mỗi loại.
• Mặc dù các kết quả này cho thấy không có sự gia tăng nồng độ có ý nghĩa lâm sàng khi kết hợp Abirateron với các thuốc được thải trừ chủ yếu qua CYP2C8, bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu độc tính liên quan đến chất nền CYP2C8 có chỉ số điều trị hẹp nếu được sử dụng đồng thời với Abirateron.
• In vitro, các chất chuyển hóa chính abirateron sulphat và N-oxid abirateron sulphat thể hiện khả năng ức chế chất vận chuyển hấp thu OATP1B1 của gan và do đó có thể tăng nồng độ của thuốc bị thải trừ bởi OATP1B1. Không có dữ liệu lâm sàng để khẳng định tương tác dựa trên chất vận chuyển.
• Dùng với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT: Do điều trị với liệu pháp triệt tiêu androgen có thể gây kéo dài khoảng QT, nên thận trọng khi dùng Abirateron với các thuốc được biết kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh như các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA (ví dụ quinidin, disopyramid) hoặc nhóm III (ví dụ amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, các thuốc chống loạn thần..

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Kinh nghiệm về quá liều của Abirateron acetat trên người còn hạn chế.

Xử trí 

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong trường hợp quá liều, nên ngừng thuốc và điều trị hỗ trợ chung bao gồm theo dõi loạn nhịp tim, hạ kali máu và các dấu hiệu và triệu chứng của giữ nước. Nên đánh giá chức năng gan.