Thuốc uống Afatinib - Thuốc điều trị đích

Thuốc uống Afatinib - Thuốc điều trị đích

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Afatinib dimaleat

Tên biệt dược thường gặp: Giotrif, Afanix.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén bao phim 20 mg, 30 mg, 40 mg , 50 mg.

3. Chỉ định

• Điều trị một loại bệnh ung thư phổi trong đó bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có thể di căn tới các cơ quan khác nhau của cơ thế hoặc có thể dùng khi thất bại với Erlotinib hoặc Gefitinib.

• Đơn trị liệu ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR tyrosin kinase.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đích. Thuốc điều trị ung thư. Thuốc ức chế men Tyinin kinase.

Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.

Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Afatinib duy trì tác dụng kháng khối u đáng kể trong các dòng tế bào NSCLC in vitro và các mô hình khối u in vivo (ghép khác loài hoặc mô hình chuyển gen) được quyết định bởi đồng dạng EGFR đột biến như T790M vốn được xác định là đề kháng với thuốc ức chế EGFR có hồi phục là erlotinib và gefitinib.

Cơ chế tác dụng:

Thuốc afatinib là một thuốc thuộc nhóm ức chế kinase. Thuốc afatinib hoạt động bằng cách làm chậm hoặc ngăn chặn sự phát triển của các tế bào ung thư. Thuốc này gắn lên một loại protein (thụ thể yếu tố phát triển biểu bì – EGFR) ở một số khối u.

Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Afatinib, nồng độ tối đa (Cmax) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị Cmax và AUC0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều AFATINIB từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. 

Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUCτ,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng Afatinib. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống Afatinib. Sau khi dùng Afatinib, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.

Phân bố

In vitro Afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.

Chuyển hóa

Các phản ứng chuyển hóa bởi enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.

Thải trừ

Sau khi uống 15 mg Afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều Afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và Cmax gấp 2,11 lần.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với afatinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân có tình trạng đột biến EGFR.
• Bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận.
• Bệnh nhân mắc Bệnh phổi mô kẽ (ILD), Suy gan nặng, viêm giác mạc, rối loạn chức năng thất trái...

• Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp): Sử dụng thuốc ức chế mạnh P-gp trước khi dùng Afatinib có thể gây tăng nồng độ theo thời gian của afatinib và do đó nên sử dụng thuốc thận trọng. Nếu cần dùng thuốc ức chế P-gp thì nên sử dụng cùng lúc hoặc sau Afatinib. Điều trị đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp có thể làm giảm nồng độ theo thời gian của afatinib.

• Kết hợp với vinorelbin trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính: Trong một phân tích giữa kỳ về sống còn toàn bộ trong thời gian đầu của một nghiên cứu Pha III trong ung thư vú di căn với HER2 dương tính đã cho thấy tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng Afatinib kết hợp với vinorelbin so với dùng trastuzumab và vinorelbin. Kết hợp Afatinib với vinorelbin cũng gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi (như tiêu chảy, phát ban) và các biến cố gây tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển. Không nên dùng Afatinib kết hợp với vinorelbin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Những nghiên cứu phi lâm sàng với afatinib cho thấy không có dấu hiệu quái thai khi dùng đến liều gây tử vong con mẹ. Những thay đổi bất lợi chỉ xuất hiện ở liều gây độc rõ ràng. Chưa có nghiên cứu ở phụ nữ mang thai dùng Afatinib. Vì thế nguy cơ tiềm tàng trên người chưa rõ. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyên tránh có thai trong thời gian điều trị bằng Afatinib. Nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 2 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng. Nếu Afatinib được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong thời gian dùng Afatinib thì nên thông báo cho bệnh nhân những nguy hiểm tiềm tàng cho thai.

Cho con bú

Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng, có khả năng afatinib được bài xuất vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi đang dùng Afatinib.

Khả năng sinh sản

Không có nghiên cứu của Afatinib về khả năng sinh sản ở người. Dữ liệu độc tính phi lâm sàng thu được đã chứng minh ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản khi dùng liều cao. Do đó không thể loại trừ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản ở người khi điều trị bằng Afatinib.

5.6. Tương tác thuốc

• Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib: Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Afatinib, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC0-∞)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Afatinib, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC0-∞), 104% (Cmax) và 111% (AUC0-∞), 105% (Cmax). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporin A, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, and amiodaron) so le với Afatinib, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Afatinib.
• Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib: Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC0-∞) và 22% (Cmax) sau khi dùng liều duy nhất Afatinib 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib.
• Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp: Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Afatinib được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
• Tương tác với BCRP: Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazin).
• Ảnh hưởng của thức ăn đến afatinib: Uống Afatinib cùng với bữa ăn giàu chất béo làm giảm đáng kể nồng độ theo thời gian của afatinib, cụ thể Cmax giảm khoảng 50% và AUC0-∞ giảm khoảng 39%. Do đó không nên dùng Afatinib cùng với thức ăn

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều Afatinib cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần. Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg Afatinib (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.

Xử trí 

Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều Afatinib. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng Afatinib và điều trị nâng đỡ. Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.