Thuốc uống Azithromycin - Kháng sinh nhóm macrolid

Thuốc viên, bột pha hỗn dịch uống Azithromycin - Kháng sinh nhóm macrolid

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Azithromycin

Tên biệt dược thường gặp: Azasite, Zithromax, Zmax, Azithromycin, Acizit, Agitro 200, Alembic Azithral, Alembic Azithral Liquid, Anapink 250, Anapink 500, Asiclacin 500, Ausiazit, Ausmax 500mg,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế và các loại hàm lượng:

Viên nang chứa azithromycin dihydrat tương đương 250mg và 500mg Azithromycin.

Bột pha hỗn dịch uống azithromycin dihydrat tương đương 200mg azithromycin/5 ml.

Thuốc tiêm tĩnh mạch 500mg azithromycin.

Thuốc nhỏ mắt dung dịch 1%.

3. Chỉ định

Azithromycin được dùng đường uống trong điều trị:

• Viêm họng và viêm amidan do Streptococcus pyogenes.
• Viêm xoang do nhiễm khuẩn cáp gây nên bởi H.influenzae, M.catarrhalis hoặc s.pneumoniae.
• Bội nhiễm cấp trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) do H.influenzae, M.catarrhalis hoặc s.pneumoniae.
• Viêm phổi mắc phải cộng đồng (CAP) từ nhẹ đến vừa gây bởi các chủng nhạy cảm s.pneumoniae, H.influenzae, Mycoplasma pneumoniae hoặc Chlamydophila pneumoniae.
• Các nhiễm trùng da và nhiễm trùng cấu trúc da không biến chứng gây bởi các vi khuẩn nhạy cảm Staphylococcus aureus, s.pyogenes hoặc s.agalactiae.
• Hạ cam (loét sinh dục gây bởi Haemophilus ducreyi).
• Viêm đường tiểu và viêm cổ tử cung gây bởi Neisseria gonorrhoeae hoặc Chlamydia trachomatis.
• Điều trị nhiễm trùng lan tỏa gây bởi MAC ở bệnh nhân nhiễm HIV.
• Phòng ngừa nhiễm trùng MAC lan tỏa ở bệnh nhân nhiễm HIV (bao gồm phòng ngừa tiên phát và thứ phát).
• Nhiễm trùng MAC ở bệnh nhân âm tính với HIV (điều trị nhiễm trùng phổi).

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Kháng sinh nhóm macrolid

Azithromycin là một kháng sinh macrolid có hoạt phố rộng hơn so với erythromycin và clarithromycin. Azithromycin thường có tính chất kìm khuẩn nhưng nếu ỏ nồng độ cao cũng có thể diệt khuẩn đối với một số chủng chọn lọc. In vitro, tính chất diệt khuẩn đã thấy đối với Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae và H. influenzae.

Azithromycin ức chế tong hợp protein ở các vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn vào các cấu trúc dưới phân tử (subunit) cùa ribosom 50S. cũng giống như các macrolid khác (erythromycin, clarithromycin, clindamycin, lincomycin, và cloramphenicol). Hoạt tính kháng khuẩn của azithromycin bị giảm ờ pH thấp. Thuốc phải vào trong các thực bào mới có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gây bệnh nội bào (S. aureus, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Salmonella typhi).

Cơ chế tác dụng:

Azithromycin là kháng sinh macrolid thuộc nhóm azalid. Cơ chế tác dụng của azithromycin là ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị ribosom 50S và ngăn chặn sự chuyến vị của các peptid.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Azithromycin có một đặc điểm là nồng độ thuốc trong huyết tương thấp nhưng nồng độ thuốc trong mô lại cao và tồn tại lâu.

Sau khi uống, azithromycin được hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn, tuy vậy vẫn cao hơn erythromycin. Sinh khả dụng tuyệt đối khi uống azithromycin với liều đơn từ 500mg đến 1,2 g (viên nén, nang, hỗn dịch) khoảng 34 – 42%. Khi uống 500mg hỗn dịch azithromycin (2 nang 250mg) ỏ người khỏe mạnh lúc đói, nồng độ đỉnh azithromycin trong huyết tương khoảng 0,5 microgam/ml và đạt được khoảng 2 giờ sau khi uống, mức độ hấp thu (AUC) cũng tương đương. Nhưng không có sự tương đương sinh khả dụng giữa hỗn dịch giải phóng kéo dài với hỗn dịch thông thường. Sinh khả dụng của azithromycin dung dịch uống giải phóng kéo dài xấp xỉ 83% sinh khả dụng khi uống hỗn dịch thông thường, và thông thường nồng độ đỉnh đạt được khoảng 2,5 giờ chậm hơn so với hỗn dịch uống thông thường

Thức ăn trong dạ dày có thể tác động đến mức độ hấp thu azithromycin uống: tuy nhiên tác dụng của thức ăn đến hấp thu, phụ thuộc vào dạng thuốc được dùng. Thức ân không có tác dụng nhiều đến mức độ hấp thu (AUC) khi uống viên nén hoặc hỗn dịch uống thông thường ờ người lớn nhưng tốc độ hấp thu có thể tăng (nồng độ đỉnh thuốc trong huyết tương). Nhưng nồng độ thuốc trong huyết tương tảng do thức ăn không lâu. tồn tại dưới 4 giờ.

Phân bố

Azithromycin phân bố phần lớn vào mô và dịch cơ thể sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Azithromycin tập trung vào các thực bào gồm có bạch cầu đa nhân, đơn nhân, đại thực bào và nguyên sợi bào: tỷ lệ nồng độ thuốc trong và ngoài tế bào vượt quá 30 sau 1 giờ và tới 200 sau 24 giờ. Azthrromycin được giải phóng chậm hơn từ các thực bào so với erythromycin, nên một nồng độ đáng kể azithromycin được duy trì trong một thời gian dài trong các tế bào đó. Tác dụng kháng khuẩn của azithromycin liên quan đến pH (chỉ có azithromycin không ion- hóa mới có hoạt tỉnh kháng khuẩn). Chì có một nồng độ rất thấp azithromycin (< 0,01 microgam/ml) ở trong dịch não tủy khi màng não không bị viêm.

Azithromycin qua nhau thai và phân bố vào máu dây nhau và nước ối. Azithromycin phân bố vào sữa.

Chuyển hóa

Một lượng nhỏ Azithromycin được demethyl hóa ở gan và được đào thải qua mật dưới dạng không đổi và dạng chất chuyển hóa.

Thải trừ

Thải trừ theo nhiều pha, phản ánh phân bố ban đầu nhanh vào các mô, tiếp theo là đào thải châm. Thể tích phân bố (Vd): 23-31 lít/kg, hệ số thanh thải: 38 lít/giờ ờ người lớn. Azithromycin chuyển hóa ờ gan và đào thải phần lớn qua mật; chỉ có 6% được đào thải dạng không thay đổi qua nước tiểu. Nửa đời (t1/2) pha cuối cùng 11-68 giờ.

* Người già

Ỏ’ người cao tuổi (65 – 85 tuối) các thông số dược động học tương tự như người trường thành trẻ tuổi.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Không sử dụng cho người bệnh quá mẩn với azithromycin hoặc với bất kỳ kháng sinh nào thuộc nhóm macrolid.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Tránh chỉ định cho trẻ em dưới 6 tháng tuổi.

• Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm: phù mạch, phản vệ, phản ứng da hiếm xảy ra trên bệnh nhân dùng Azithromycin.

• Do azithromycin đào thải chủ yếu qua gan nên phải dùng thận trọng ở người có chức năng gan bị tốn thương. Ngoài ra, tuy thông tin còn ít, azithromycin phải dùng thận trọng cho người có chức năng thận bị tốn hại có tốc độ lọc cầu thận dưới 10 ml/phút.

• Do có ít dữ liệu về việc sử dụng Azithromycin cho những bệnh nhân suy thận, nên dùng thuốc cẩn thận cho những bệnh nhân có độ lọc cầu thận dưới 10ml/phút.

• Kéọ dài thời gian tái khử cực tim và khoảng QT với nguy cơ loạn nhịp tim và xoắn đỉnh đã được báo cáo hiếm gặp đối với macrolid. Khả năng xảy ra các tác dụng trên của Azithromycin không thể được loại trừ hoàn toàn đối với những bệnh nhân có nguy cơ bị tái khử cực tim kéo dài.

• Để hạn chế sự phát triển các vi khuẩn đề kháng thuốc và duy trì hiệu quả của Azithromycin và những thuốc kháng khuẩn khác, chỉ nên sử dụng thuốc để điều trị và phòng ngừa sự nhiễm trùng rõ rệt hoặc nghi ngờ nhiễm trùng bởi các vi khuẩn nhạy cảm.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Cũng như Erythromycin, Azithromycin là thuốc được dung nạp tốt và tỉ lệ tác dụng không mong muốn thấp (khoảng 13% số người bệnh). Hay gặp nhất là rối loạn tiêu hóa (khoảng 10%) với các triệu chứng như buồn nôn, đau bụng, co cứng cơ bụng, nôn, đầy hơi, tiêu chảy, nhưng thường nhẹ và ít xảy ra hơn so với dùng Erythromycin. Có thể thấy biến đổi nhất thời số lượng bạch cầu trung tính hay tăng nhất thời men gan, đôi khi có thể gặp phát ban, đau đầu và chóng mặt.

Ảnh hưởng thính giác: sử dụng lâu dài ở liều cao, Azithromycin có thể làm giảm sức nghe có hồi phục ở một số người bệnh.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng azithromycin ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản ở động vật, azithromycin được chứng minh là có thể đi qua nhau thai, nhưng không quan sát thấy tác dụng gây quái thai. Tính an toàn của azithromycin chưa được xác nhận liên quan đến việc sử dụng hoạt chất trong thời kỳ mang thai. Vì vậy, chỉ nên dùng Azithromycin trong thai kỳ nếu chắc chắn có chỉ định.

Cho con bú

Azithromycin đi vào sữa mẹ. Vì không biết liệu azithromycin có thể có tác dụng phụ trên trẻ bú mẹ hay không, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Azithromycin. Trong số những điều khác, tiêu chảy, nhiễm nấm ở màng nhầy cũng như nhạy cảm có thể xảy ra ở trẻ được bú mẹ. Khuyến cáo nên vắt bỏ sữa trong thời gian điều trị và cho đến 2 ngày sau khi ngừng điều trị. Điều dưỡng có thể được tiếp tục sau đó.

Khả năng sinh sản

5.6. Tương tác thuốc

Dẫn chất nấm cựa gà: Không sử dụng đồng thời azithromycin với các dẫn chất nám cựa gà vì cỏ khả năng ngộ độc.

Các thuốc kháng acid: Khi cần thiết phải sử dụng, azithromycin chỉ được dùng ít nhát 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi dùng các thuốc kháng acid, trừ azithromycin uống giải phóng chậm.

Carbamazepin: Trong nghiên cứu dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh, không thấy ảnh hưởng nào đáng kể tới nồng độ carbamazepin hoặc các sản phẩm chuyển hóa của chúng trong huyết tương.

Cimetidin: Dược động học của azithromycin không bị ảnh hường nếu uống một liều cimetidin trước khi sử dụng azithromycin 2 giờ.

Cotrimoxazol: Khi phổi hợp không cần chỉnh liều.

Cyclosporin: Một số kháng sinh nhỏm macrolid làm tăng nồng độ của cyclosporin, vì vậy cần theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều dùng của cyclosporin cho thích hợp.

Digoxin: Đối với một số người bệnh, azithromycin có thể ảnh hường đến chuyển hóa digoxin trong ruột. Vì vậy khi sử dụng đồng thời 2 thuốc này, cần phải theo dõi nồng độ digoxin vì có khả nàng làm tăng hàm lượng digoxin.

Methylprednisolon: Những nghiên cứu được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng tỏ rằng azithromycin không có ảnh hường đáng kể nào đến dược động học của methylprednisolon.

Pimosid: Chống chỉ định phổi hợp với các macrolid vì nguy cơ QT kéo dài và nhiều tai biến tim mạch nghiêm trọng.

Theophylin: Chưa thấy bất kỳ ảnh hường nào đến dược động học khi 2 thuốc azithromycin và theophylin cùng được sử dụng ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nhưng nói chung nên theo dõi nồng độ theophylin khi cùng sử dụng 2 thuốc này cho người bệnh.

Thuốc kháng retrovirus: Thuốc ức chế protease HIV (atanazavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir): không cần điều chỉnh liều. Riêng đối với nelfinavir, phải theo dõi sát các ADR của azithromycin. Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược kháng retrovirus không nucleosid (efavirenz): không cần điều chình liều. Thuốc kháng retrovirus nucleosid ức chế enzym phiên mâ ngược (didanosin, zidovudin): không cằn điều chỉnh liều.

Thuốc làm giảm lipid máu: Nhà sản xuất cho rằng khi phối hợp azithromycin với atorvastatin, không cằn phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, có một bệnh nhân dùng dài ngày lovastatin, khi uống azithromycin (250mg/ngày trong 5 ngày) đã bị tiêu cơ vân. Tuy cơ chế của tương tác này chưa được xác định; cần phải cân nhắc khi phối hợp azithromycin, erythromycin hoặc clarithromycin với lovastatin.

Warfarin: Khi nghiên cứu về dược động học trên những người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều đơn 15mg warfarin, azithromycin không ảnh hường đến tác dụng chống đông máu. Có thể sử dụng 2 thuốc này đồng thời, nhưng vẫn cần theo dõi thời gian đông máu của người bệnh.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Triệu chứng điển hình quá liều của kháng sinh macrolid thường là giảm sức nghe, buồn nôn, nôn và ỉa chảy. LD 50 uống ờ chuột: 3000 – 4000mg/kg.

Xử trí 

Sử dụng than hoạt tính hoặc rửa dạ dày cùng với điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ có thể được chỉ định khi cần thiết.