Thuốc uống Deferasirox - Thuốc điều trị thừa sắt do truyền máu

Thuốc uống Deferasirox - Thuốc điều trị thừa sắt do truyền máu

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Deferasirox

Tên biệt dược thường gặp: Exjade, Jadenu

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén

Các loại hàm lượng: 

Viên nén Deferasirox 125mg, 250mg hoặc 500mg.

3. Chỉ định

Deferasirox được chỉ định để điều trị quá thừa sắt mãn tính do truyền máu (chứng nhiễm haemosiderin do truyền máu) ở bệnh nhân người lớn và trẻ em (từ 2 tuổi trở lên).

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc giải độc. Thuốc trị quá tải sắt mạn tính

Deferasirox đã được nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn và trẻ em (từ 2 tuổi trở lên) bị quá thừa sắt mãn tính do truyền máu. Tình trạng bệnh chính cần truyền máu bao gồm bệnh thalassemia beta, bệnh hồng cầu hình liềm và các bệnh thiếu máu bẩm sinh và mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, hội chứng Diamond-Blackfan, thiếu máu bất sản và các thiếu máu hiếm gặp khác).

Điều trị hàng ngày bằng Deferasirox với các liều 20 và 30 mg/kg trong một năm cho những bệnh nhân người lớn và trẻ em được truyền máu thường xuyên do bệnh thalassemia beta đã dẫn đến giảm yếu tố biểu thị sắt toàn phần trong cơ thể; nồng độ sắt ở gan giảm trung bình khoảng -0.4 mg sắt/g gan (trọng lượng khô khi sinh thiết) ở liều 20 mg/kg và -8.9 mg sắt/g gan ở liều 30 mg/kg, và ferritin huyết thanh giảm trung bình khoảng -36 μg/L ở liều 20 mg/kg và -926 μg/L ở liều 30 mg/kg. Khi dùng cùng những liều này tỷ lệ bài tiết sắt là: thu nhận sắt là 1.02 (biểu thị cân bằng sắt thực sự) và 1.67 (biểu thị loại bỏ sắt thực sự) tương ứng. Deferasirox tạo ra đáp ứng tương tự ở bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu khác mà quá thừa sắt. Liều dùng hàng ngày 10 mg/kg trong một năm có thể duy trì nồng độ sắt ở gan và nồng độ ferritin trong huyết thanh, và tạo ra cân bằng sắt thực sự ở những bệnh nhân đang truyền máu không thường xuyên hoặc truyền thay máu. ferritin huyết thanh được đánh giá bằng cách theo dõi hàng tháng về các thay đổi phản ánh qua nồng độ sắt ở gan cho thấy là xu hướng về ferritin huyết thanh có thể được dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị.

Cơ chế tác dụng:

Deferasirox là một thuốc làm chelat hóa có hoạt tính dùng đường uống có tính chọn lọc cao đối với sắt III. Nó là một phân tử gồm ba nhánh gắn vào sắt với ái lực cao theo tỷ lệ 2:1. Deferasirox làm tăng cường bài tiết sắt, chủ yếu qua phân. Deferasirox có ái lực thấp đối với kẽm và đồng, không gây ra nồng độ thấp hằng định trong huyết thanh của những kim loại này.
Trong một nghiên cứu về chuyển hóa đối với cân bằng sắt trên những bệnh nhân bị bệnh thiếu máu Địa Trung Hải (Thalassaemia) bị quá thừa sắt, Deferasirox với các liều hàng ngày 10, 20 và 40 mg/kg đã tạo ra sự bài tiết sắt thực sự trung bình là 0.119 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 10 mg/kg, 0.329 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 20 mg/kg và 0.445 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 40 mg/kg.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Deferasirox được hấp thu sau khi dùng đường uống với thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) trung bình khoảng 1.5-4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối (diện tích dưới đường cong nồng độ – AUC) của deferasirox ở viên nén Deferasirox khoảng 70% so với một liều tiêm tĩnh mạch. Tổng lượng thuốc tồn lưu (diện tích dưới đường cong) xấp xỉ gấp đôi khi dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo (hàm lượng chất béo > 50% calo) và khoảng 50% khi dùng cùng với bữa ăn sáng chuẩn. Sinh khả dụng (diện tích dưới đường cong nồng độ) của deferasirox là trung bình (khoảng 13-25%), tăng lên khi được dùng trước bữa ăn 30 phút với hàm lượng chất béo bình thường hoặc cao. Tổng lượng thuốc tồn lưu (diện tích dưới đường cong nồng độ) đối với deferasirox sau khi viên nén được phân tán trong nước cam hoặc nước táo tương đương với sau khi phân tán trong nước (tỷ lệ AUC tương đối là 103% khi dùng nước cam và 90% khi dùng nước táo).

Phân bố

Deferasirox gắn mạnh vào protein huyết tương (99%), hầu như duy nhất là albumin huyết thanh, và có thể tích phân bố ít khoảng 14L ở người lớn.

Chuyển hóa

Glucuronid hóa là đường chuyển hóa chính đối với deferasirox, sau đó bài tiết qua mật. Sự khử liên hợp các glucuronid ở ruột và tái hấp thu sau đó (chu trình gan-ruột) có thể xảy ra. Deferasirox chủ yếu được glucuronid hóa bởi UGT1A1 và với một mức độ ít hơn bởi UGT1A3. Sự chuyển hóa deferasirox qua sự dị hóa CYP450 (oxy hóa) dường như rất ít ở người (khoảng 8%). Chưa quan sát thấy dấu hiệu về sự cảm ứng hoặc ức chế các enzyme khi dùng các liều điều trị. Chưa thấy sự ức chế chuyển hóa deferasirox do hydroxyurea in vitro.

Thải trừ

Deferasirox và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua phân (84% liều dùng). Bài tiết deferasirox và các chất chuyển hóa của nó qua thận rất ít (8% liều dùng). Thời gian bán thải (t1/2) trung bình từ 8 đến 16 giờ.

* Nhi khoa

Sự lưu giữ thuốc toàn thể ở thiếu niên (12 đến ≤ 17 tuổi) và trẻ em (2 đến < 12 tuổi) với deferasirox sau khi dùng đơn liều và đa liều thì thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Ở trẻ em dưới 6 tuổi sự lưu giữ thuốc thấp hơn khoảng 50% so với người lớn. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhi tùy theo đáp ứng nên không có khả năng có các hậu quả trên lâm sàng.

* Người già

Chưa có nghiên cứu về dược động học của deferasirox trên bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên).

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân đang bị bệnh thận, hoặc bệnh nhân đang dùng thuốc làm suy giảm chức năng thận có thể có nguy cơ bị biến chứng nhiều hơn. Ở những bệnh nhân này việc kiểm tra creatinin huyết thanh được khuyến cáo trong tháng đầu tiên sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liệu pháp, và hàng tháng sau đó.

• Cần chú ý bồi phụ nước đầy đủ cho những bệnh nhân đang bị tiêu chảy hoặc nôn. Đối với bệnh nhân người lớn, có thể giảm liều Deferasirox hàng ngày còn 10 mg/kg nếu creatinin huyết thanh tăng không liên tục cao hơn 33% nồng độ trung bình khi xét nghiệm trước khi điều trị trong 2 lần kiểm tra liên tiếp và không thể quy cho nguyên nhân nào khác. Đối với bệnh nhi, có thể giảm liều còn 10 mg/kg nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng cao hơn giới hạn trên của mức bình thường phù hợp theo tuổi ở 2 lần kiểm tra liên tiếp.

• Nếu creatinin huyết thanh tăng liên tục vượt hơn giới hạn trên của mức bình thường thì phải ngừng Deferasirox. Có thể khởi đầu điều trị Deferasirox trở lại tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

• Bệnh gan

  Mặc dù ít gặp (0.3%), tăng các men transaminase hơn 10 lần mức trên của giới hạn bình thường, có thể gây viêm gan, đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng. Có những báo cáo hậu mãi về suy gan ở những bệnh nhân được điều trị bằng Deferasirox. Hầu hết những báo cáo về suy gan đều liên quan đến những bệnh nhân bị mắc nhiều bệnh nặng bao gồm cả xơ gan và suy đa cơ quan; tử vong đã được báo cáo ở một vài trong số những bệnh nhân này.

• Bệnh tiêu hóa

  Kích ứng đường tiêu hóa có thể xảy ra trong quá trình điều trị với Deferasirox. Loét và xuất huyết đường tiêu hóa trên đã được báo cáo ở các bệnh nhân, bao gồm cả trẻ em và thiếu niên, dùng Deferasirox. Nhiều ổ loét đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân. Bác sĩ và bệnh nhân phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của loét và xuất huyết tiêu hóa trong khi điều trị bằng Deferasirox và phải bắt đầu ngay lập tức việc kiểm tra và điều trị thêm nếu nghi ngờ có một tác dụng phụ đường tiêu hóa nghiêm trọng.

  Thận trọng với những bệnh nhân đang dùng Deferasirox kết hợp với những thuốc được biết là có khả năng gây loét như các thuốc kháng viêm không steroid NSAID, corticosteroid hoặc bisphosphonat đường uống, và các bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông.

• Các rối loạn về da

  Có thể có nổi ban ở da trong khi điều trị bằng Deferasirox. Đối với ban mức độ nhẹ đến trung bình, có thể tiếp tục dùng Deferasirox mà không cần điều chỉnh liều, vì ban thường tự mất đi. Đối với ban nặng hơn, có thể cần phải ngừng điều trị, có thể dùng Deferasirox trở lại sau khi đã hết ban, với một liều thấp hơn, sau đó tăng liều dần dần. Trong trường hợp nghiêm trọng có thể tiến hành điều trị trở lại phối hợp với một thuốc steroid đường uống dùng trong thời gian ngắn.

  Các phản ứng quá mẫnCác trường hợp hiếm gặp bị các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như phản ứng dạng phản vệ, phù mạch) đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Deferasirox với khởi phát phản ứng xảy ra ở phần lớn các trường hợp ngay trong tháng đầu điều trị. Nếu các phản ứng xảy ra nặng, phải ngừng dùng Deferasirox và phải tiến hành can thiệp y khoa thích hợp.

• Thị giác và thính giác

  Rối loạn thính giác (nghe giảm) và rối loạn ở mắt (đục thủy tinh thể) đã được ghi nhận trong khi điều trị bằng Deferasirox. Khuyến cáo xét nghiệm về thính giác và về mắt (bao gồm soi đáy mắt) trước khi khởi đầu điều trị bằng Deferasirox và ở những khoảng cách đều đặn sau đó (mỗi tháng). Nếu thấy có rối loạn, có thể cân nhắc giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

• Các rối loạn về máu

  Có những báo cáo hậu mãi (cả tự phát và từ những thử nghiệm lâm sàng) về giảm các tế bào máu ở bệnh nhân điều trị với Deferasirox. Hầu hết các bệnh nhân này đều có những rối loạn về máu từ trước thường liên quan đến suy tủy xương. Mối liên hệ giữa những biểu hiện này với việc dùng thuốc Deferasirox là không chắc chắn. Để đảm bảo việc quản lý lâm sàng chuẩn với những rối loạn về máu này, phải kiểm tra công thức máu thường xuyên. Ngừng điều trị với Deferasirox phải được xem xét ở những bệnh nhân giảm tế bào máu không giải thích được. Điều trị lại với Deferasirox có thể được xem xét ngay khi nguyên nhân làm giảm tế bào máu được làm sáng tỏ.

• Các lưu ý khác

  Khuyến cáo xét nghiệm ferritin huyết thanh mỗi tháng để đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị. Nếu creatinin huyết thanh hạ ổn định dưới 500 microgam/L, cần xem xét ngừng điều trị. Cũng như với điều trị chelat hóa sắt khác, nguy cơ nhiễm độc Deferasirox có thể tăng lên khi liều cao không thích hợp được dùng cho bệnh nhân bị gánh nặng sắt không nhiều hoặc mức ferritin huyết thanh chỉ tăng nhẹ.

  Deferasirox không liên quan với chậm tăng trưởng ở trẻ em. Tuy nhiên như là biện pháp thận trọng chung, có thể theo dõi thể trọng và sự tăng trưởng theo chiều cao của bệnh nhi ở các khoảng cách đều đặn (mỗi 12 tháng).

  Không được phối hợp Deferasirox với liệu pháp dùng chất chelat hóa sắt khác vì độ an toàn của sự phối hợp này chưa được xác định.

  Viên nén chứa lactose (1.1 mg lactose đối với mỗi mg deferaxirox). Thuốc này không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân bị các rối loạn di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase trầm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu được thực hiện về tác dụng của Deferasirox trên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Những bệnh nhân thỉnh thoảng gặp tác dụng phụ chóng mặt cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Nhức đầu. Tiêu chảy, táo bón, nôn, buồn nôn, đau bụng, chướng bụng, khó tiêu. Tăng transaminase. Ban, ngứa. Tăng creatinin máu. Protein niệu. Bệnh lý ống thận trên bệnh nhân trẻ em và thiếu niên có bệnh beta-thalassemia và ferritin huyết thanh < 1500mcg/L. Viêm tụy cấp nghiêm trọng ở bệnh nhân trước đó có và không có các bệnh lý đường mật.

Những phản ứng phụ thường gặp nhất đã được ghi nhận trong khi điều trị kéo dài bằng Deferasirox ở bệnh nhân người lớn và trẻ em bao gồm các rối loạn tiêu hóa trong khoảng 26% bệnh nhân (chủ yếu là buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc đau bụng) và nổi ban da khoảng 7% bệnh nhân. Những phản ứng phụ này phụ thuộc liều dùng, hầu hết là nhẹ đến trung bình, nói chung chỉ thoáng qua và hầu hết mất đi ngay cả khi tiếp tục điều trị. Tăng creatinin huyết thanh nhẹ, không liên tục, hầu hết là trong mức bình thường, xảy ra trong khoảng 34% bệnh nhân. Sự tăng này phụ thuộc liều dùng, thường tự thoái lui và đôi khi có thể giảm đi bằng cách giảm liều.

Đã có báo cáo về các trường hợp tăng transaminase ở gan trong khoảng 2% bệnh nhân. Những trường hợp này không phụ thuộc liều và phần lớn bệnh nhân có nồng độ men này tăng trước khi dùng Deferasirox. Tăng transaminase cao hơn gấp 10 lần so với giới hạn trên của mức bình thường gợi ý về viêm gan là trường hợp ít gặp (0.3%). Có những báo cáo hậu mãi về suy gan ở những bệnh nhân được điều trị bằng Deferasirox. Hầu hết những báo cáo về suy gan liên quan đến những bệnh nhân mắc nhiều bệnh nặng bao gồm cả xơ gan và suy đa cơ quan; tử vong đã được báo cáo ở một vài trong số những bệnh nhân này.

Cũng như điều trị bằng chất chelat hóa sắt khác, mất thính lực đối với tần số cao và đục thủy tinh thể (đục thủy tinh thể giai đoạn đầu) thỉnh thoảng đã quan sát thấy ở bệnh nhân được điều trị bằng Deferasirox.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có dữ liệu lâm sàng về việc dùng deferasirox khi mang thai. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy độc tính nào đó về sự sinh sản ở liều độc cho vật mẹ. Chưa rõ khả năng về nguy cơ đối với người.

Để thận trọng, khuyến cáo không dùng Deferasirox trong thai kỳ trừ khi thật sự cần thiết.

Cho con bú

Trong các nghiên cứu ở động vật, đã ghi nhận deferasirox được bài tiết nhanh và mạnh vào sữa của vật mẹ. Chưa thấy tác dụng trên con. Chưa rõ có phải deferasirox được bài tiết vào sữa người hay không. Không khuyến cáo cho con bú trong khi đang dùng Deferasirox.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về khả năng sinh sản đối với người. Ở động vật, không thấy ảnh hưởng bất lợi đến khả năng sinh sản của nam giới hoặc phụ nữ.

5.6. Tương tác thuốc

• Chưa có nghiên cứu chính thức về việc dùng đồng thời Deferasirox và các chế phẩm kháng acid chứa nhôm. Mặc dù deferasirox có ái lực đối với nhôm thấp hơn so với sắt, không được dùng viên nén Deferasirox với các chế phẩm kháng acid chứa nhôm.
• Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc dùng kết hợp Deferasirox và midazolam (là một chất nền thăm dò CYP3A4) làm giảm hấp thu midazolam xuống 17%. Trong thực tế lâm sàng, tác dụng này thấy rõ ràng hơn. Do có khả năng làm giảm tác dụng, phải thận trọng khi kết hợp deferasirox với các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4 (ví dụ như ciclosporin, simvastatin, các thuốc tránh thai dạng hormon).
• Sinh khả dụng của deferasirox tăng đến mức có thể bị thay đổi khi được dùng cùng với thức ăn. Vì vậy phải dùng Deferasirox khi đói ít nhất 30 phút trước khi ăn, tốt nhất là vào cùng một thời điểm mỗi ngày.
• Chưa thấy tương tác nào giữa Deferasirox và digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh.
• Chưa có nghiên cứu chính thức về việc dùng phối hợp Deferasirox và vitamin C. Liều vitamin C đến 200 mg/ngày không liên quan đến các phản ứng phụ.
• Dùng kết hợp Deferasirox với các thuốc được biết có khả năng gây ung thư như các thuốc chống viêm không steroid NSAID, corticosteroid, hoặc bisphosphonat đường uống, và dùng Deferasirox ở những bệnh nhân đang điều trị thuốc chống đông có thể làm tăng nguy cơ gây kích thích đường tiêu hóa.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Các trường hợp quá liều (2 đến 3 lần liều được kê trong vài tuần) đã được báo cáo. Trong một trường hợp, điều này gây viêm gan cận lâm sàng nhưng tự khỏi mà không gây hậu quả lâu dài sau khi ngừng thuốc. Các liều đơn 80 mg/kg ở bệnh nhân bị quá thừa sắt đã được dung nạp, chỉ ghi nhận có buồn nôn nhẹ và tiêu chảy. Liều đơn đến 40 mg/kg ở người bình thường được dung nạp tốt.

Các dấu hiệu quá liều cấp tính bao gồm buồn nôn, nôn, nhức đầu và tiêu chảy.

Xử trí 

Có thể điều trị quá liều bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày và điều trị triệu chứng.