Thuốc uống Everolimus - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc uống Everolimus - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Everolimus 

Tên biệt dược thường gặp: Afinitor, Votubia, Zortress

2. Dạng bào chế

Viên nén: Everolimus 0,25 mg; Everolimus 0,5 mg; Everolimus 1 mg; Everolimus 2,5 mg; Everolimus 5 mg; Everolimus 10 mg. 

Viên nén phân tán: Everolimus 1 mg; Everolimus 2 mg; Everolimus 3 mg; Everolimus 5 mg.

3. Chỉ định

• Chỉ định để dự phòng thải ghép tạng ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đên trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. 
• Điều trị ung thư vú tiến triển dương tính với thụ thể hormon. 
• Điều trị các khối u nội tiết thần kinh biệt hóa tốt hoặc trung bình không thể cắt bỏ hoặc di căn có nguồn gốc tuyến tụy ở người lớn bị bệnh tiến triển. 
• Điều trị các khối u thần kinh không chức năng không thể cắt bỏ hoặc di căn, biệt hóa tốt (độ 1 hoặc độ 2) có nguồn gốc đường tiêu hóa hoặc phổi ở người lớn bị bệnh tiến triển. 
• Điều trị bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, bệnh đã tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu VEGF.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng ung thư

Everolimus, một chất ức chế tín hiệu tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép, có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều hòa bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bào T, ví dụ interleukin - 2 và interleukin - 15. Everolimus ức chế con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào vốn thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được kích hoạt do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự ngăn chặn con đường dẫn truyền này do everolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G của chu kỳ tế bào.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Ở những bệnh nhân có khối u đặc tiến triển, nồng độ everolimus cao nhất (C max) đạt được vào thời điểm trung bình là 1 giờ sau khi dùng 5 và 10 mg everolimus hàng ngày trong điều kiện lúc đói hoặc ăn nhẹ không có chất béo. C max tỷ lệ với liều lượng giữa 5 và 10 mg. Everolimus là chất nền và chất ức chế vừa phải của Pgp.

Phân bố

Tỷ lệ giữa máu và huyết tương của everolimus, phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5 đến 5.000 ng/ml, là 17% đến 73%. Khoảng 20% ​​nồng độ everolimus trong máu toàn phần được giới hạn trong huyết tương ở bệnh nhân ung thư được dùng everolimus 10 mg/ngày. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 74% ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Ở những bệnh nhân có khối u đặc tiến triển, Vd là 191 lít đối với ngăn trung tâm rõ ràng và 517 lít đối với ngăn ngoại vi rõ ràng.

Chuyển hóa

Everolimus là chất nền của CYP3A4 và Pgp. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu thông trong máu. Sáu chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu, bao gồm ba chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, hai sản phẩm mở vòng thủy phân và một chất liên hợp phosphatidylcholin của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được sử dụng trong các nghiên cứu độc tính, và cho thấy hoạt tính ít hơn khoảng 100 lần so với everolimus. Do đó, everolimus được coi là thành phần chính liên quan hoạt động dược lý tổng thể.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình của everolimus là khoảng 30 giờ.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất, với các dẫn xuất rapamycin khác hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Everolimus có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể khiến bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm, virus hoặc động vật nguyên sinh, bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng cơ hội. 
• Phản ứng quá mẫn biểu hiện bằng các triệu chứng bao gồm phản vệ, khó thở, đỏ bừng, đau ngực hoặc phù mạch (sưng đường thở hoặc lưỡi, có hoặc không có suy giảm hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus. 
• Viêm miệng, bao gồm loét miệng và viêm niêm mạc miệng, là phản ứng có hại được báo cáo phổ biến nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc. Viêm miệng chủ yếu xảy ra trong vòng 8 tuần đầu điều trị.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Everolimus không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai.

Cho con bú

Không biết rõ liệu everolimus có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, ở chuột, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó dễ dàng đi vào sữa. Do đó, phụ nữ dùng everolimus không nên cho con bú trong thời gian điều trị và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.

5.6. Tương tác thuốc

Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn là một cơ chất đối với P - glycoprotein (Pgp) là chất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc Pgp. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ức chế chế Pgp có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, làm tăng mạnh nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzym này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Kinh nghiệm được báo cáo về quá liều ở người là rất hạn chế. Liều đơn lên đến 70 mg đã được đưa ra với khả năng dung nạp cấp tính chấp nhận được.

Xử trí 

Các biện pháp hỗ trợ chung nên được bắt đầu trong mọi trường hợp quá liều.