Thuốc, hoạt chất

Thuốc uống Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) - Thuốc điều trị ung thư

Thuốc uống Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) - Thuốc điều trị ung thư

Thuốc uống Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) - Thuốc điều trị ung thư

Thông tin dành cho chuyên gia


Hydroxyurea (còn được gọi là hydroxycarbamid) là một chất chống chuyển hóa được sử dụng để điều trị các dạng ung thư như thiếu máu hồng cầu hình liềm; bệnh tăng hồng cầu vô căn; bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Hydroxyurea ức chế tổng hợp DNA, nhưng không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN và protein, cơ chế chủ yếu là Hydroxyurea ức chế sự kết hợp của thymidin vào DNA.

Nguồn gốc: Hydroxyurea đã được điều chế theo nhiều cách khác nhau kể từ lần tổng hợp ban đầu vào năm 1869. Hydroxyurea đã được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1967 và hiện nay có nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx


1. Tên hoạt chất

Hydroxyurea (Hydroxycarbamid)

Tên biệt dược thường gặp: Hydroxycarbamide (Hydroxyurea), Condova, Huonshydran capsule, Hydra Cap, Hydrea, Hydrea 500mg, Hydroxyurea Medac 500mg, Hytinon, Hytoxa 500mg, Hyxure, Uniroxy, Cytodrox, Husalan Capsule,...

Thuốc uống Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) - Thuốc điều trị ung thư


2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, viên nang. hydroxyurea 

Các loại hàm lượng:

Viên nén 1 000 mg.

Viên nang 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg.


3. Chỉ định

  • Các dạng ung thư như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng thuốc, ung thư biểu mô vảy vùng đầu – cổ (phối hợp với xạ trị), bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không thể ghép tủy tự thân. Các loại u hắc tố, ung thư cổ tử cung, ung thư vú.
  • Thiếu máu hồng cầu hình liềm; bệnh tăng hồng cầu vô căn.
  • Điều trị hỗ trợ nhiễm HIV
  • Bệnh vảy nến; hội chứng tăng tế bào ưa eosin không đáp ứng với corticosteroid.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, loại thuốc chống chuyển hóa.

Hydroxyurea là một dẫn chất của urê đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc chữa ung thư.

Hydroxyurea là thuốc cũ được dùng để điều trị bệnh tủy ác tính. Thuốc được dùng để kiểm soát sự tǎng nhanh số lượng tế bào non ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy cấp hoặc bạch cầu tủy kinh. Hydroxyurea được dùng trong giai đoạn mạn tính của bệnh bạch cầu tủy kinh. Hơn nữa, nó cũng là chất nhạy cảm với tia xạ và có thể điều trị ung thư đầu cổ hoặc các bệnh ác tính khác. Hydroxyurea được dùng trong bệnh hồng cầu hình liềm.

Tác dụng độc cho tế bào của Hydroxyurea chỉ giới hạn ở các mô có tốc độ tăng sinh cao và có tác dụng rõ rệt nhất ở những tế bào đang tổng hợp mạnh DNA.

Hydroxyurea có thể kích thích sản xuất và làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F) và như vậy, có tiềm năng làm giảm hồng cầu hình liềm, làm giảm các cơn đau tắc mạch là đặc trưng của thiếu máu tế bào hình liềm. Hồng cầu này hình thành là do polyme hóa deoxyhemoglobin S (deoxyHb S) vào gel nhớt của protein kết tụ, nhưng bị Hb F ngăn cản quá trình polyme hóa này. Thuốc không chữa khỏi bệnh thiếu máu hồng cầu liềm và cũng không có vai trò nào trong điều trị cơn đau đang tiến triển, mà chỉ có tác dụng phòng cơn đau. Thuốc dùng lâu dài có khả năng gây ung thư (thí dụ bệnh bạch cầu).

Hydroxyurea còn được dùng hỗ trợ điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn, kết hợp với trích lấy máu tĩnh mạch gián đoạn, do thuốc có tác dụng ức chế tủy xương, làm giảm sản xuất thừa tiểu cầu và hồng cầu. Khi ngừng thuốc, bệnh lại trở lại; và dùng lâu dài, có nguy cơ gây ung thư.

Hydroxyurea cũng có tác dụng chống virus.

Cơ chế tác dụng:

Hydroxyurea ức chế tổng hợp DNA, nhưng không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN và protein. Cơ chế chủ yếu là Hydroxyurea ức chế sự kết hợp của thymidin vào DNA. Ngoài ra, thuốc còn trực tiếp gây hư hại DNA. Hydroxyurea phá hủy gốc tự do tyrosyl. Gốc này là trung tâm xúc tác của ribonucleosid diphosphat reductase, một enzym xúc tác chuyển ribonucleotid thành deoxyribonucleotid; sự chuyển này bị ức chế nên làm giảm sự tổng hợp DNA. Hydroxyurea ức chế đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào, làm ngừng tiến triển ở chỗ giáp giới giữa pha G1 và pha S, nên ức chế sự tổng hợp DNA.

Tác dụng chống virus do thuốc ức chế ribonucleotid reductase của tế bào và làm giảm lượng deoxynucleotid trong tế bào, nên thuốc ức chế tổng hợp DNA của virus HIV-1 ở tế bào lympho máu ngoại vi. Như vậy, góp phần ngăn cản sao chép của HIV-1. Phối hợp Hydroxyurea với didanosin có tác dụng hiệp đồng ức chế HIV-1.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hydroxyurea hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sau khi uống (trên 80%). Chưa có thông báo về ảnh hưởng của thức ăn đối với hấp thu hydroxyurea. 

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1- 4 giờ. Nồng độ trong máu giảm nhanh và không tích lũy khi dùng lại. Do đó, nồng độ đỉnh trong máu sẽ cao, nếu dùng liều lớn và dùng 1 lần trong ngày hơn là chia nhỏ liều. 

Phân bố

Hydroxyurea phân bố nhanh khắp cơ thể, tập trung nhiều hơn ở bạch cầu và hồng cầu. Thể tích phân bố bằng khoảng thể tích nước trong cơ thể. 

Hydroxyurea qua được hàng rào máu – não. Nồng độ đỉnh trong dịch não tủy đạt được trong vòng 3 giờ sau khi uống. 

Thuốc phân bố vào dịch cổ trướng, nồng độ thuốc trong dịch cổ trướng thấp hơn trong huyết tương 2 – 7,5 lần. 

Thuốc cũng bài tiết vào được sữa mẹ.

Chuyển hóa

Khoảng trên 50% Hydroxyurea bị chuyển hóa ở gan. Một phần nhỏ bị urease, một enzym của vi khuẩn đường ruột, chuyển hóa thành acid acetohydroxamic.

Thải trừ

Dùng Hydroxyurea có 14C cho thấy, khoảng 50% liều uống bị thoái giáng ở gan thành CO2 thải trừ qua đường hô hấp và urê thải trừ qua thận. Phần còn lại được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc không bị chuyển hoá. Lượng thải trừ qua nước tiểu là 62% sau 8 giờ và 80% sau 12 giờ. 

Sự thải trừ của hydroxyurea có thể thay đổi ở người bị suy gan hoặc suy thận.


5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén 500 mg. 

Liều hydroxyurea phải tùy theo từng người bệnh, dựa vào khối lượng cơ thể và tình trạng béo bệu hoặc giữ nước của người bệnh.

Các loại u ác tính

  • Các loại u đặc: Liều uống là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần; hoặc 20 – 30 mg/kg mỗi ngày 1 lần.
  • Ung thư vùng đầu và cổ: Thường kết hợp với liệu pháp tia xạ, liều hydroxyurea là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần. Phải uống hydroxyurea trước khi bắt đầu liệu pháp tia xạ ít nhất 7 ngày. Sau đó, vẫn dùng trong quá trình chiếu xạ và sau khi ngừng chiếu xạ, nhưng phải theo dõi chặt chẽ, và không có tai biến nặng.
  • Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không đáp ứng với thuốc khác: Uống liều 20 – 30 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Nếu thuốc có tác dụng rõ ràng sau 6 tuần, liệu pháp có thể kéo dài mãi, vô thời hạn. Phải ngừng điều trị khi số lượng bạch cầu sụt xuống còn dưới 2 500/mm3, hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3. Chỉ bắt đầu điều trị lại, khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trở lại gần bình thường.
  • Người cao tuổi thường nhạy với thuốc, nên phải giảm liều.
  • Lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy: 5 – 15 mg/kg trong 24 giờ.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

Để làm giảm các cơn đau từ vừa đến nặng lặp đi lặp lại ở người lớn, uống liều 15 mg/kg, mỗi ngày 1 lần, dựa vào khối lượng thực hoặc khối lượng lý tưởng của cơ thể (tùy theo cái nào nhỏ hơn). Cứ 2 tuần 1 lần, điều chỉnh liều tùy theo số lượng huyết cầu của người bệnh. Nếu công thức huyết cầu trong phạm vi chấp nhận được (bạch cầu trung tính ít nhất 2 500/mm3; tiểu cầu ít nhất 95 000/mm3; nồng độ hemoglobin trên 5,3 g/dl; và số hồng cầu lưới ít nhất 95 000/mm3 nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl), liều hydroxyurea có thể tăng thêm 5 mg/kg mỗi ngày, cứ 12 tuần tăng 1 lần, cho đến liều tối đa dung nạp được là 35 mg/kg mỗi ngày. 

Liều tối đa dung nạp được là liều dùng hàng ngày cao nhất không gây độc cho máu trong 24 tuần điều trị liên tiếp. Gọi là độc cho máu, nếu bạch cầu trung tính dưới 2 000/mm3; tiểu cầu dưới 80 000/mm3; nồng độ hemoglobin dưới 4,5 g/dl và hồng cầu lưới dưới 80 000/mm3 nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl.

Nếu các huyết cầu trong phạm vi từ chấp nhận được đến độc, không được tăng liều. Nếu các huyết cầu ở mức độc, phải ngừng hydroxyurea cho đến khi phục hồi được các thông số huyết học. Khi đó, có thể dùng lại thuốc, nhưng liều phải giảm đi 2,5 mg/kg mỗi ngày so với liều vừa gây ra độc. Từ đó, cứ sau 12 tuần, liều hydroxyurea lại có thể tăng hoặc giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày. Nhưng dù tăng cũng không được quá 35 mg/kg mỗi ngày.

Nghiên cứu ở nhiều trung tâm điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm bằng hydroxyurea, liều khởi đầu là 15 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Sau đó, cứ 12 tuần một lần, lại tăng 5 mg/kg mỗi ngày, cho đến liều tối đa 35 mg/kg mỗi ngày, nếu người bệnh dung nạp được. Kết quả cho thấy, liều trung bình khi kết thúc nghiên cứu là 20 mg/kg mỗi ngày, còn liều tối đa trung bình dung nạp được là 17,5 mg/kg mỗi ngày. Kết quả sơ bộ cho thấy, không cần dùng đến liều tối đa dung nạp được, cũng có thể đạt được lợi ích điều trị.

Liều cho trẻ em: Hiện chưa xác định được liều dùng cho trẻ em, có thể dùng liều ban đầu 10 – 20 mg/kg, một lần mỗi ngày cho trẻ từ 1 đến 18 tuổi, sau đó điều chỉnh tăng dần 5 mg/kg/ngày từ 2 – 6 tháng cho tới liều tối đa là 30 mg/kg/ngày.

Bệnh tăng hồng cầu vô căn

Liều khởi đầu 15 – 20 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Có thể cần thiết phải bổ sung trích máu tĩnh mạch để kiểm soát được hematocrit. Đáp ứng với hydroxyurea giữa các người bệnh thay đổi nhiều, nên liều phải thay đổi tùy theo hematocrit (thường dưới 45 – 50%) và độc tính trên máu của người bệnh. Thông thường, người bệnh đáp ứng với liều 500 – 1 000 mg mỗi ngày. Một số người bệnh đáp ứng với liều thấp hơn, chỉ 1,5 – 2,0 g một tuần, cùng với thỉnh thoảng trích máu tĩnh mạch, nhưng lại có người bệnh cần dùng đến liều mỗi ngày 1,5 – 2,0 g hoặc hơn.

Liều cho người suy thận, suy gan chưa được xác định đầy đủ. 

  • Dùng liều bình thường, nhưng phải theo dõi chặt chẽ các thông số huyết học. Nếu cần, phải giảm liều.
  • Giảm liều ban đầu còn 50% nếu eGFR thấp hơn 60 ml/phút/1,73 m2. Tránh dùng thuốc nếu eGFR thấp hơn 30 ml/phút/1,73 m2.

Có thể cần giảm liều hydroxyurea cho người cao tuổi.

Bệnh nhân suy gan: Chưa có hướng dẫn giảm liều.

Hỗ trợ điều trị HIV: 1 000 – 1 500 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhiều lần.

5.2. Chống chỉ định

  • Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

  • Hydroxyurea có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, nếu không có độc tính thì không có đáp ứng điều trị. Cần thông báo cho người bệnh về các độc tính có thể xảy ra. Cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
  • Người thao tác với thuốc, nhất là khi phải mở nang thuốc ra hoặc phải bẻ viên thuốc để chia liều, phải đi găng tay, đeo khấu trang, đội mũ; tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác, nếu thuốc vương vãi, phải lau sạch ngay bằng khăn ấm, rồi bỏ vào túi chất dẻo để đem đốt. Phải để xa tầm với của trẻ em.
  • Thận trọng với người gần đây đã dùng thuốc chữa ung thư gây độc tế bào hoặc dùng liệu pháp tia xạ, vì tai biến hay xảy ra hơn và nặng hơn.

  • Thuốc gây suy tủy xương, vì vậy, phải theo dõi các thông số huyết học, đặc biệt là bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin, trước khi điều trị và định kỳ trong khi điều trị. Lúc đầu 1 tuần 1 lần. Khi thấy các thông số huyết học ổn định, thì 2 tuần 1 lần, rồi 1 tháng 1 lần. Nếu suy tủy nặng, phải ngừng thuốc.

  • Người bệnh dùng hydroxyurea điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc tăng hồng cầu vô căn cần được cho biết là: Hydroxyurea không phải chữa khỏi bệnh, mà chỉ có lợi chừng nào người bệnh còn duy trì sử dụng thuốc theo đúng chỉ định và chấp nhận các tai biến.

  • Tăng đại hồng cầu do hydroxyurea có thể là do thiếu hụt acid folic, cần dùng acid folic để dự phòng.

  • Cần phải thận trọng khi dùng hydroxyurea cho người bị suy thận, suy gan nặng, vì có thể gây ra ảo giác về thị giác và thính giác và độc mạnh về huyết học; vì vậy, cần theo dõi chức năng gan thận trước khi dùng thuốc và trong quá trình dùng thuốc. Nên kiểm tra nồng độ acid uric và uống nhiều nước trong quá trình điều trị.

  • Bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị với hydroxyurea và các thuốc kháng virus dễ xảy ra hơn các biến chứng gây tử vong như viêm tụy, nhiễm độc gan, suy gan và triệu chứng viêm thận ngoại vi nặng.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

  • (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
  • (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
  • (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
  • (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
  • (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
  • (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quanTDKMM(1)(2)(3)(4)(5)(6)
Chung       
Hệ miễn dịchPhản ứng dị ứng     x
Sốc phản vệ     x
Hệ thần kinhKích động, mất phối hợp, rối loạn tâm thần và / hoặc ảo giác (đặc biệt với liều lượng cao hơn), tăng thân nhiệt  x   
Phản ứng loạn thần     x
Bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm  x   
Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ   x   
Chuyển hóa       
MắtRối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng)     x
Tim
 
Nhịp tim nhanh (loạn nhịp tim, nhịp tim chậm kịch phát thoáng qua)     x
Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp     x
Mạch máuGiãn mạch. Phù   x  
Hệ máu và hạch bạch huyếtTiêu huyết, giảm sắt. Hồng cầu khổng lồ (nhưng không do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic)  x    
Giảm Bạch cầu, giảm tiểu cầu.x     
Suy tủyx     
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thấtPhản ứng phổi cấp; xơ phổi, phù phổi, khó thở.   x  
Hệ tiêu hóaRối loạn tiêu hóa, tiêu chảy hoặc táo bón, buồn nôn, nôn, viêm miệng, chán ăn x    
Loét niêm mạc miệng, loét biểu mô đường tiêu hoá, viêm tụy, viêm dạ dày.  x   
Da và mô dưới daBan da, sần, ngứa, tăng sắc tố da, móng tay nhiễm melanin; da khô, loét da, đau, khi dùng thuốc lâu dài.  x   
Rụng tóc, hoại tử da, teo móng, ban đỏ ngoại vi, ung thư da, viêm mạch ở da có loét, ban tím da.   x  
Cơ, xươngĐau cơ. Đau thần kinh ngoại vi, yếu mệt.   x  
Thận và tiết niệuSuy giảm chức năng ống thận, khó tiểu tiện. Phù lòng bàn tay, bàn chân.   x  
Tăng acid uric huyết, sỏi acid uric niệu, tăng urê huyết và creatinin.   x  
GanTăng transaminase, tăng bilirubin trong máu.   x  
Viêm gan, viêm túi mật     x
Khác       

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Hydroxyurea đi qua được hàng rào nhau thai gây độc cho thai, gây quái thai và gây đột biến ở chuột cống trắng và thỏ, nếu dùng liều cao.

Cho đến nay, chưa thấy có báo cáo gây quái thai ở người. Tuy nhiên, do độc tính cao, không dùng Hydroxyurea cho người mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu người bệnh và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại. Người ở tuổi sinh đẻ, phải dùng biện pháp tránh thai.

Cho con bú

Hydroxyurea bài tiết vào được sữa mẹ, thuốc gây tai biến nặng cho trẻ; vì vậy, không được dùng thuốc khi nuôi con bú. Nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.

Khả năng sinh sản

Hydroxyurea làm cho chuột cống trắng đực teo tinh hoàn, giảm sinh tinh trùng, giảm khả năng làm cho chuột cái có thai; khi dùng liều 60 mg/kg/ngày, tinh trùng và cấu trúc nhiễm sắc thể có hình thái bất thường.

5.6. Tương tác thuốc

  • Khi phối hợp hydroxycarbamid với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tủy, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và các tai biến khác. Hydroxyurea làm tăng nồng độ acid uric trong máu. Vì vậy, người bệnh đã bị tăng acid uric trong máu đang dùng thuốc tăng thải trừ acid uric niệu, nếu dùng hydroxycarbamid, có thể phải tăng liều dùng thuốc thải trừ acid uric.
  • Tránh sử dụng đồng thời hydroxycarbamid với một trong các thành phần sau: Natalizumab, vắc xin sống, do hydroxycarbamid làm tăng tác dụng của chúng.
  • Nồng độ và tác dụng của hydroxycarbamid có thể tăng bởi: Didanosin, trastuzumab, denosumad.
  • Nồng độ và tác dụng của hydroxycarbamid có thể giảm bởi: Echinacea. Hydroxyurea có thể giảm tác dụng của vắc xin (mất hoạt tính).

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Khi dùng liều cao và kéo dài, thường gây ra rất nhiều tai biến đã nêu trong mục tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn, đặc biệt là độc tính trên máu. 

Ngoài ra, còn gặp đau, ban tím da, phù bàn tay, bàn chân kèm theo bong da chân, bàn tay.

Xử trí 

Ngừng thuốc, thực hiện các biện pháp chăm sóc, hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. 

Nếu suy tủy nặng, phải truyền khối hồng cầu hoặc khối tiểu cầu.

Đang xem: Thuốc uống Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) - Thuốc điều trị ung thư

Viết bình luận

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.
0 sản phẩm
0₫
Xem chi tiết
0 sản phẩm
0₫
Đóng