Thuốc uống Oseltamivir - Thuốc kháng virus (virus cúm typ A và B)

Thuốc uống Oseltamivir - Thuốc kháng virus (virus cúm typ A và B)

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Oseltamivir

Tên biệt dược thường gặp: Ebilfumin, Tamiflu, Oseltamivir, Oseltamivir Phosphate Capsules (Mylan), Zanamivir.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nang, bột pha hỗn dịch uống.

Các loại hàm lượng: 

Viên nang (oseltamivir phosphat) 30 mg; 45 mg; 75 mg.

Bột pha loãng với nước (hỗn dịch, dạng oseltamivir phosphat): 6 mg/ml.

Bột khô để hít: Zanamivir 5 mg/blister (nang nhỏ).

3. Chỉ định

• Điều trị cúm typ A (bao gồm cả cúm A HN từ gia cầm truyền sang người) và cúm typ B ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên và cho người lớn, đã có triệu chứng điển hình của cúm không quá 48 giờ, trong thời gian có cúm virus lưu hành. 

• Chỉ định được khuyến cáo đặc biệt đối với người có nguy cơ cao (người trên 65 tuổi hoặc có 1 trong những bệnh sau: Bệnh hô hấp mạn tính kể cả bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tim – mạch nặng trừ bệnh tăng huyết áp, bệnh thận mạn, suy giảm miễn dịch, đái tháo đường).

• Dự phòng cúm (trong vòng 48 giờ sau phơi nhiễm và trong thời gian có dịch cúm) cho người lớn và trẻ em từ 13 tuổi trở lên, đặc biệt đối với người có nhiều nguy cơ (chưa được bảo vệ hữu hiệu bằng vắc xin cúm, nhân viên y tế chăm sóc trực tiếp người bệnh và có thể bắt đầu dùng oseltamivir trong vòng 48 giờ sau phơi nhiễm).

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus

Oseltamivir là tiền chất (có ít hoặc không có tác dụng) của oseltamivir carboxylat (chất chuyển hóa của thuốc). Oseltamivir carboxylat ức chế chọn lọc enzym neuraminidase của virus là enzym có vai trò thiết yếu giải phóng các hạt virus cúm typ A và typ B mới được hình thành trong tế bào bị nhiễm và làm virus lan truyền khắp cơ thể; do vậy thuốc ngăn cản virus cúm mới hình thành ra khỏi tế bào chủ và xâm nhập vào tế bào lành. Do chu kỳ nhân lên của virus ở đường hô hấp là 24 – 72 giờ sau khi xuất hiện triệu chứng nên các thuốc ức chế neuraminidase phải được dùng càng sớm càng tốt. Có một tỷ lệ thấp virus cúm typ A giảm nhạy cảm với oseltamivir carboxylat nhưng hiện tượng này chưa thấy xảy ra ở virus cúm typ B. Oseltamivir và zanamivir gắn vào những vị trí khác nhau trên phân tử neuraminidase và sự kháng chéo giữa 2 thuốc là thay đổi. In vitro có kháng chéo giữa virus biến dị kháng zanamivir và virus kháng oseltamivir; tuy nhiên dữ liệu chưa đủ để khẳng định nguy cơ có kháng với oseltamivir hoặc có kháng chéo trong lâm sàng. Virus phân lập ở 1 bệnh nhân Việt Nam năm 2005 có đột biến gây kháng oseltamivir nhưng vẫn nhạy cảm với zanamivir.

Cơ chế tác dụng:

Oseltamivir phosphate là tiền chất của oseltamivir carboxylate (OC), một chất ức chế chọn lọc và có hiệu quả men neuraminidase của virus cúm A và B. Men này có vai trò quan trọng trong việc vừa giúp virus xâm nhập vào những tế bào lành, vừa giúp cho việc giải phóng các phần virus mới được tạo thành từ các tế bào bị nhiễm, và do đó làm lan nhanh quá trình nhiễm virus.

Oseltamivir carboxylate ức chế men neuraminidase của virus cúm cả 2 typ A và B. Nồng độ OC cần thiết để ức chế 50% hoạt tính men (IC50) ở giới hạn nanomol thấp. OC vừa ức chế sự lây nhiễm và sao chép của virus cúm in-vitro, vừa ức chế sự sao chép và gây bệnh của virus cúm in-vivo.

OC làm giảm sự lan tràn của virus cúm cả typ A lẫn typ B bằng cách ức chế việc giải phóng các virus gây nhiễm ra khỏi tế bào bị nhiễm.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Oseltamivir được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa sau khi uống oseltamivir phosphate và một phần lớn thuốc được chuyển hóa thành chất có hoạt tính, chủ yếu nhờ men esterase ở gan. Có ít nhất 75% lượng thuốc uống vào được tuần hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính.

Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tính được trong vòng 30 phút, đạt mức gần cực đại sau khi dùng thuốc 2-3 giờ và vượt đáng kể (> 20 lần) nồng độ của thuốc ban đầu. 

Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ với liều dùng và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn dùng cùng

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình (Vss) của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 23 lít ở người. Gốc có hoạt tính tới được tất cả các vị trí quan trọng bị nhiễm virus cúm qua nghiên cứu trên chồn, chuột và thỏ. Trong những nghiên cứu này, người ta đã thấy nồng độ kháng virus của chất chuyển hóa có hoạt tính tập trung ở phổi, dịch rửa phế quản-phế nang, chất nhầy ở mũi, tai giữa và khí quản sau khi uống oseltamivir phosphate.

Mức độ gắn kết của chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương ở người là không đáng kể (xấp xỉ 3%). Mức gắn vào protein huyết tương ở người của tiền dược là 42%. Với mức này thì chưa đủ để gây ra các tương tác thuốc có ý nghĩa.

Chuyển hóa

Một lượng lớn oseltamivir phosphat được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính nhờ men esterase, men này khu trú chủ yếu ở gan. Cả oseltamivir lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là cơ chất hoặc chất ức chế của các cytochrome P450.

Thải trừ

Oseltamivir sau khi hấp thu được thải trừ phần lớn (> 90%) bằng cách chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này không bị chuyển hóa tiếp mà bị thải trừ qua nước tiểu. Nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương giảm dần với thời gian bán thải từ 6 đến 10 giờ trong đa số trường hợp.

Thuốc có hoạt tính được thải trừ toàn bộ (> 99%) qua thận. Độ thanh thải thận (18,8 lít/giờ) vượt quá mức lọc cầu thận (7,5 lít/giờ) cho thấy thuốc còn được thải trừ tiếp qua ống thận. Dưới 20% liều uống có đánh dấu phóng xạ được thải trừ qua phân.

* Nhi khoa

Trẻ nhỏ tuổi có mức độ thải trừ tiền dược và chất chuyển hóa có hoạt tính nhanh hơn so với trẻ lớn tuổi, làm cho nồng độ thuốc trở nên thấp hơn nếu xét theo liều được cho tính bằng mg/kg. Liều 2mg/kg cho nồng độ tác dụng của oseltamivir carboxylate tương tự với nồng độ đạt được ở người lớn dùng liều đơn viên nang 75mg (xấp xỉ 1mg/kg). 

Dược động học của oseltamivir ở trẻ em trên 12 tuổi tương tự như ở người lớn.

* Người già

Ở người lớn tuổi (từ 65 đến 78 tuổi), nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 25-35% so với người trẻ khi dùng cùng một liều Oseltamivir. 

Thời gian bán thải của thuốc ở người già tương tự như ở người trẻ. 

Căn cứ vào nồng độ của thuốc và khả năng dung nạp, không cần điều chỉnh liều cho người già khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt)

* Bệnh nhân suy gan

Dựa trên những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên động vật, ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình, gia tăng đáng kể nồng độ oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính không được ghi nhận và điều này đã được xác định lại trong các nghiên cứu lâm sàng (Xem mục Hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Độ an toàn và đặc tính dược động học ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu.

* Bệnh nhân suy thận

Sau khi dùng 100mg Oseltamivir, 2 lần/ngày, trong thời gian 5 ngày cho những bênh nhân bị suy thận ở các mức độ khác nhau, người ta thấy nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ nghịch với sự suy giảm chức năng thận.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Dị ứng với oseltamivir hoặc với bất kỳ một thành phần nào trong chế phâm.

• Suy thận nặng (Cl <10 ml/phút), người bệnh đang chạy thận nhân tạo.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Với người bệnh suy gan.

• Với người bệnh suy thận vừa hoặc nặng: Giảm liều, theo dõi người bệnh. Nếu Cl là 10 – 30 ml/phút thì giảm liều điều trị còn 75 mg/ngày, uống trong 5 ngày.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Tỷ lệ mắc ADR phụ thuộc vào liều dùng

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Hiện chưa rõ thuốc có qua nhau thai và ảnh hưởng lên thai không. Chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết, có cân nhắc đến nguy cơ ảnh hưởng lên thai.

Cho con bú

Thông tin rất hạn chế về trẻ em được cho con bú bởi các bà mẹ dùng oseltamivir và về sự bài tiết của oseltamivir trong sữa mẹ. Dữ liệu hạn chế đã chứng minh rằng oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính được phát hiện trong sữa mẹ, tuy nhiên hàm lượng thấp, điều này sẽ dẫn đến liều điều trị dưới mức cho trẻ sơ sinh. Không nên dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú. Chỉ dùng khi thật cần thiết.

Khả năng sinh sản

Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, không có bằng chứng nào cho thấy oseltamivir có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam hoặc nữ

5.6. Tương tác thuốc

Do oseltamivir ít gắn vào protein huyết tương và chuyển hóa không phụ thuộc vào cytochrom P₄₅₀, nên hầu như không tương tác với các thuốc khác kích thích hay ức chế P₄₅₀ như paracetamol, acid acetylsalicylic, cimetidin, các thuốc chống acid (có magnesi, nhôm hydroxyd, calci carbonat), các thuốc chống đông, aspirin, cimetidin.

Oseltamivir dùng đồng thời với các thuốc được thải qua thận (như amoxicilin, clorpropamid, methotrexat, phenylbutazon) có thể có tương tác dược động học. Vì vậy vẫn cần chú ý khi dùng đồng thời mặc dù chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Oseltamivir dùng đồng thời với probenecid có thể làm tăng nồng độ oseltamivir carboxylat do bài tiết ở ống thận giảm. Tuy nhiên, với liều oseltamivir thường dùng thì chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Oseltamivir có thể dùng đồng thời với vắc xin bất hoạt để phòng cúm.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Hiện nay vẫn chưa có kinh nghiệm về sử dụng quá liều, tuy nhiên, những biểu hiện có thể dự đoán được của tình trạng quá liều cấp tính là buồn nôn, có hoặc không kèm theo nôn mửa. Liều đơn tới 1000mg Oseltamivir vẫn được dung nạp tốt, ngoại trừ triệu chứng buồn nôn và/hoặc nôn.

Quá liều đã được báo cáo đối với trẻ em thường xuyên hơn so với người lớn và thanh thiếu niên. Cần thận trọng khi chuẩn bị hỗn dịch uống Tamiflu và khi dùng các sản phẩm Tamiflu cho trẻ em.

Xử trí 

Điều trị hỗ trợ và nâng đỡ.