Thuốc, hoạt chất

Thuốc uống Pazopanib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc uống Pazopanib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc uống Pazopanib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia


Pazopanib là một chất chống ung thư được sử dụng trong điều trị ung thư tế bào thận tiến triển và sarcoma mô mềm tiến triển ở những bệnh nhân đã hóa trị trước.

Nguồn gốc: Pazopanib là một chất ức chế phân tử nhỏ của nhiều tyrosin kinase protein có hoạt tính chống ung thư tiềm tàng. Nó được phát triển bởi GlaxoSmithKline và đã được FDA chấp thuận vào ngày 19 tháng 10 năm 2009. Ngoài ra Pazopanib còn được phê duyệt bởi nhiều cơ quan quản lý trên toàn thế giới, bao gồm Cơ quan Thuốc Châu Âu của Liên minh Châu Âu (EMA) (ngày 14 tháng 6 năm 2010), Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm chăm sóc sức khỏe của Vương quốc Anh ( MHRA) (ngày 14 tháng 6 năm 2010) và Cơ quan quản lý hàng hóa trị liệu của Úc (TGA) (ngày 30 tháng 6 năm 2010), để sử dụng như một phương pháp điều trị cho ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển / di căn và sarcoma mô mềm tiên tiến.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx


1. Tên hoạt chất

Pazopanib

Tên biệt dược thường gặp: Votrient. Pazopanib.

Thuốc uống Pazopanib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch


2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén 200 mg, 400 mg.


3. Chỉ định

  • Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC)

    Pazopanib được chỉ định điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn.

  • Ung thư phần mềm (STS)

    Pazopanib được chỉ định điều trị bệnh nhân người lớn mắc một số phân nhóm chọn lọc của ung thư phần mềm (STS) tiến triển đã dùng hóa trị để điều trị di căn trước đó hoặc cho những bệnh nhân vẫn tiến triển bệnh trong vòng 12 tháng sau điều trị tân bổ trợ.

    Hiệu quả và độ an toàn của thuốc chỉ được thiết lập trên một số loại phân nhóm mô học ung thư phần mềm nhất định.


4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư. Tác nhân ức chế men Protein kinase.

Pazopanib là một chất ức chế tyrosin kinase đa mục tiêu thế hệ thứ hai chống lại thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu-1, -2, và -3, thụ thể-yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu, và c-kit. Các mục tiêu thụ thể này là một phần của con đường tạo mạch tạo điều kiện cho sự hình thành mạch máu khối u cho sự sống và phát triển của khối u.

Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên các bệnh:

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC)

Ung thư phần mềm (STS)

Cơ chế tác dụng:

Pazopanib được sử dụng theo đường uống, là tác nhân ức chế hiệu quả men tyrosin kinase (TKI) tại nhiều điểm đích của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGFR)-1, -2, và -3, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR)-α và -β, và thụ thể yếu tố tế bào gốc (c-KIT), với các giá trị IC50 lần lượt tương ứng là 10, 30, 47, 71, 84 và 74nM. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, pazopanib ức chế một cách phụ thuộc vào liều dùng trên quá trình phosphoryl hóa tự động cảm ứng bởi các gốc kết hợp trên các thụ thể VEGFR-2, c-Kit và PDGFR-β trong các tế bào. In vivo, pazopanib ức chế quá trình phosphoryl hóa VEGFR-2 cảm ứng bởi VEGF ở phổi chuột nhắt, sự hình thành mạch ở nhiều mô hình thử trên các loài động vật khác nhau, và sự tăng trưởng của khối u từ người được ghép dị chủng trên chuột nhắt.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống liều đơn Pazopanib 800mg cho những bệnh nhân có các khối u đặc, trung vị thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 19±13 µg/ml là 3,5 giờ (khoảng 1,0-11,9 giờ) và đạt được AUC0-∞ khoảng 650±500 µg.giờ/ml. Liều dùng hàng ngày làm tăng AUC0-T từ 1,23 đến 4 lần.

AUC và Cmax không tăng nhất quán khi tăng liều dùng Pazopanib trên 800mg.

Phơi nhiễm toàn thân đối với pazopanib tăng lên khi uống thuốc cùng với thức ăn. Sử dụng Pazopanib cùng với bữa ăn nhiều hoặc ít chất béo dẫn đến làm tăng giá trị AUC và Cmax lên khoảng 2 lần. Vì thế, Pazopanib phải được sử dụng ít nhất 2 giờ sau bữa ăn hoặc 1 giờ trước bữa ăn.

Uống một liều viên nén Pazopanib 400mg đã được nghiền nát làm tăng AUC(0-72) thêm 46% và tăng Cmax khoảng gấp 2 lần và làm giảm tmax khoảng 2 giờ so với uống nguyên cả viên nén. Kết quả này cho thấy sinh khả dụng và tỉ lệ hấp thu pazopanib theo đường uống tăng lên khi uống viên nén đã được nghiền so với uống nguyên cả viên nén.

Phân bố

In vivo, pazopanib gắn với protein huyết tương của người trên 99% không phụ thuộc nồng độ trong khoảng 10-100 μg/mL. Các nghiên cứu in vitro gợi ý rằng pazopanib là cơ chất của P-gp và BCRP.

Chuyển hóa

Các kết quả từ các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng quá trình chuyển hóa của pazopanib chủ yếu qua trung gian CYP3A4, và một phần nhỏ qua CYP1A2 và CYP2C8. Bốn chất chuyển hóa gốc của pazopanib chỉ chiếm 6% phơi nhiễm trong huyết tương. Một trong số các chất chuyển hóa này ức chế sự phát triển của các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người được VEGF kích hoạt với cùng hiệu lực như pazopanib, các chất chuyển hóa khác có hoạt tính kém hơn 10-20 lần. Vì thế, tác dụng của pazopanib phụ thuộc chủ yếu vào phơi nhiễm với pazopanib gốc.

Thải trừ

Pazopanib được thải trừ chậm với thời gian bán thải trung bình là 30,9 giờ sau khi sử dụng liều khuyến cáo 800mg. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân với thải trừ qua thận chiếm < 4% của liều đã sử dụng.

* Nhi khoa

Khi dùng pazopanib 225 mg / m2 (dưới dạng hỗn dịch uống) ở bệnh nhi, các thông số dược động học (C max, T max và AUC) tương tự như những thông số đã báo cáo trước đây ở bệnh nhân người lớn được điều trị với 800 mg pazopanib. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt rõ rệt về độ thanh thải của pazopanib, bình thường hóa theo diện tích bề mặt cơ thể, giữa trẻ em và người lớn.


5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén 200 mg, 400 mg.

Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) hoặc ung thư phần mềm (STS) 

  • Liều khuyến cáo là 800mg uống một lần mỗi ngày.
  • Trong trường hợp quên uống thuốc, không được uống bù nếu còn dưới 12 giờ mới đến thời điểm uống liều kế tiếp.

Điều chỉnh liều

  • Việc điều chỉnh liều, hoặc tăng hoặc giảm liều, phải tuân theo mô hình bậc thang với mỗi bậc 200mg dựa trên mức độ dung nạp của từng bệnh nhân để hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc. Liều dùng của Pazopanib không được vượt quá 800mg.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Suy thận được cho là không có ảnh hưởng về mặt lâm sàng trên dược động học của pazopanib do pazopanib và các chất chuyển hóa ít được thải trừ qua thận. Do đó, không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trên 30mL/phút. Nên thận trọng với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30mL/phút do không có kinh nghiệm sử dụng Pazopanib ở nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

Liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan được dựa trên các nghiên cứu dược động học của Pazopanib ở các bệnh nhân có các mức độ rối loạn chức năng gan khác nhau. Nên thận trọng khi dùng Pazopanib cho những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa và cần kiểm soát chặt chẽ tính dung nạp của thuốc. Liều 800mg Pazopanib một lần mỗi ngày được khuyến cáo cho bệnh nhân có bất thường nhẹ trong các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan (được định nghĩa là hoặc bilirubin bình thường và tăng ALT bất kỳ mức độ nào hoặc tăng bilirubin (> 35% trực tiếp) tới 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) bất kể các giá trị ALT). Khuyến cáo giảm liều Pazopanib xuống 200mg một lần mỗi ngày cho những bệnh nhân suy gan vừa (được định nghĩa là tăng bilirubin > 1,5 đến 3 lần ULN bất kể các giá trị ALT).

Không khuyến cáo dùng Pazopanib cho bệnh nhân suy gan nặng (được định nghĩa là bilirubin toàn phần >3 lần giới hạn trên mức bình thường [x ULN] theo bất kể các giá trị ALT nào).

Trẻ em

Không dùng Pazopanib cho trẻ em dưới 2 tuổi do các quan ngại về an toàn đối với sự phát triển cơ quan và sự trưởng thành của trẻ.

Tính an toàn và hiệu quả của Pazopanib ở trẻ em từ 2 đến 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có các dữ liệu này.

Người cao tuổi

Dữ liệu về việc sử dụng Pazopanib ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên còn hạn chế. Trong các nghiên cứu với Pazopanib trên bệnh nhân RCC, nhìn chung không quan sát thấy có sự khác biệt đáng kể trên lâm sàng về an toàn khi dùng Pazopanib giữa những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Các kinh nghiệm trên lâm sàng không chỉ ra được sự khác biệt về đáp ứng với thuốc giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi hơn nhưng không thể loại trừ được việc tăng nhạy cảm với thuốc ở một số bệnh nhân cao tuổi.

5.2. Chống chỉ định

  • Pazopanib bị chống chỉ định trên những bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

  • Các tác dụng trên gan: Đã có báo cáo về các trường hợp suy gan (bao gồm cả tử vong) khi sử dụng Pazopanib. Thận trọng khi dùng Pazopanib cho những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa và cần kiểm soát chặt chẽ. Liều 800mg Pazopanib một lần mỗi ngày được khuyến cáo cho bệnh nhân có bất thường nhẹ trong các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan (hoặc bilirubin bình thường và tăng ALT ở bất kỳ mức độ nào hoặc tăng bilirubin tới 1,5 lần ULN bất kể các giá trị ALT). Liều Pazopanib giảm xuống 200mg một lần mỗi ngày được khuyến cáo cho những bệnh nhân suy gan vừa (tăng bilirubin >1,5 đến 3 lần ULN bất kể các giá trị ALT). Không khuyến cáo dùng Pazopanib cho bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin toàn phần >3 lần ULN bất kể các giá trị ALT). Phơi nhiễm với thuốc ở liều 200mg giảm đáng kể trên những bệnh nhân này mặc dù có nhiều thay đổi nhưng các giá trị này không đủ để xem là có tác động trên lâm sàng.

    Trong các thử nghiệm lâm sàng với Pazopanib, đã quan sát thấy tăng các men transaminase (ALT, aspartat aminotransferase [AST]) và bilirubin trong huyết thanh. Trong phần lớn các trường hợp, đã ghi nhận có tăng riêng lẻ ALT và AST mà không tăng đồng thời phosphatase kiềm hoặc bilirubin. Bệnh nhân trên 60 tuổi có nguy cơ cao tăng ALT gấp 3 lần x ULN.

    Bệnh nhân có allel HLA-B*57:01 cũng có thể tăng nguy cơ có ALT tăng liên quan đến Pazopanib. Nên theo dõi chức năng gan chặt chẽ ở tất cả bệnh nhân đang sử dụng Pazopanib, bất kể kiểu gen và độ tuổi. Sự tăng men transaminase ở các mức độ phần lớn (> 90%) xảy ra trong 18 tuần đầu. Mức độ tăng men transaminase dựa trên tiêu chuẩn thuật ngữ chung về biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia, phiên bản 3 (NCI CTCAE).

    Nên theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan trước khi điều trị với Pazopanib, và vào các tuần 3, 5, 7 và 9. Sau đó, theo dõi ở Tháng thứ 3 và Tháng thứ 4, và dựa trên biểu hiện lâm sàng. Cần tiếp tục theo dõi định kỳ sau Tháng thứ 4. Hướng dẫn sau đây được cung cấp cho các bệnh nhân có giá trị ban đầu của bilirubin toàn phần ≤1,5 x giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và AST và ALT ≤2 x ULN.

    Những bệnh nhân tăng ALT riêng lẻ từ 3 đến 8 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) có thể tiếp tục dùng Pazopanib cùng với việc theo dõi hàng tuần chức năng gan cho đến khi các transaminase trở về Mức 1 (NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị.

    Những bệnh nhân có ALT tăng >8 lần ULN cần tạm ngừng Pazopanib cho tới khi các transaminase trở về Mức 1 (NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. Nếu xét thấy những lợi ích tiềm năng của việc sử dụng lại Pazopanib nổi trội hơn nguy cơ độc tính trên gan, có thể sử dụng lại Pazopanib ở mức liều đã được giảm và tiến hành xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan mỗi tuần trong 8 tuần (xem Liều lượng và Cách dùng). Sau khi sử dụng lại Pazopanib, nếu ALT tăng trở lại >3 lần ULN thì phải ngừng hẳn Pazopanib.

    Nếu ALT tăng >3 lần ULN đồng thời với bilirubin tăng >2 lần ULN, nên ngừng sử dụng Pazopanib lâu dài. Nên theo dõi các bệnh nhân cho đến khi các transaminase trở về Mức 1 (NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. Pazopanib là một chất ức chế UGT1A1. Tăng bilirubin huyết nhẹ, không trực tiếp có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert. Những bệnh nhân chỉ bị tăng bilirubin huyết nhẹ, đã biết hoặc nghi ngờ bị mắc hội chứng Gilbert, và tăng ALT >3 ULN nên được giám sát theo khuyến cáo đối với sự tăng ALT riêng lẻ.

    Dùng đồng thời Pazopanib và simvastatin làm tăng nguy cơ tăng ALT và nên sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ.

    Ngoại trừ khuyến cáo các bệnh nhân bị suy gan nhẹ được điều trị bằng Pazopanib 800mg một lần/ngày và giảm liều khởi đầu xuống 200mg mỗi ngày cho các bệnh nhân bị suy gan trung bình, không có hướng dẫn điều chỉnh liều nào khác dựa trên các kết quả thử máu đánh giá chức năng gan trong quá trình điều trị đối với các bệnh nhân đã bị suy gan trước đó.

  • Tăng huyết áp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã xảy ra các biến cố tăng huyết áp bao gồm các đợt tăng huyết áp mới được chẩn đoán (cơn tăng huyết áp). Cần kiểm soát tốt huyết áp trước khi bắt đầu sử dụng Pazopanib. Bệnh nhân nên được theo dõi sớm và chặt chẽ tình trạng tăng huyết áp ngay sau khi bắt đầu điều trị (không quá 1 tuần sau khi bắt đầu dùng Pazopanib) và thường xuyên sau đó để đảm bảo kiểm soát được huyết áp. Các mức tăng huyết áp (huyết áp tâm thu ≥150 hoặc huyết áp tâm trương ≥100 mmHg) xuất hiện sớm trong đợt điều trị (xấp xỉ 40% các trường hợp xuất hiện trước Ngày thứ 9 và xấp xỉ 90% các trường hợp xuất hiện trong vòng 18 tuần đầu). Huyết áp cần được theo dõi chặt chẽ và kiểm soát ngay lập tức bằng cách sử dụng liệu pháp phối hợp hạ huyết áp và điều chỉnh liều Pazopanib (tạm ngừng hoặc dùng lại với mức liều giảm thấp dựa vào đánh giá trên lâm sàng). Phải ngừng sử dụng Pazopanib nếu có bằng chứng của tăng huyết áp dai dẳng (140/90 mmHg) hoặc nếu tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng và dai dẳng mặc dù đã sử dụng liệu pháp chống tăng huyết áp và giảm liều Pazopanib.

Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (Posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS): PRES/RPLS đã được báo cáo có liên quan đến Pazopanib. PRES/RPLS có thể có biểu hiện đau đầu, tăng huyết áp, co giật, ngủ lịm, lú lẫn, mù và các rối loạn thần kinh và thị giác khác và có thể tử vong. Ngừng hẳn Pazopanib ở những bệnh nhân có PRES/RPLS.

  • Bệnh phổi kẽ (ILD)/Viêm phổi: Bệnh phổi kẽ, là bệnh có thể gây tử vong, đã được báo cáo là có liên quan đến Pazopanib (xem Tác dụng ngoại ý). Cần theo dõi những bệnh nhân có triệu chứng phổi gợi ý đến bệnh phổi kẽ/viêm phổi. Ngừng sử dụng Pazopanib ở những bệnh nhân bị viêm phổi kẽ hoặc viêm phổi tiến triển.
  • Rối loạn chức năng tim: Trong các thử nghiệm lâm sàng với Pazopanib, đã xảy ra các biến cố rối loạn chức năng tim như suy tim sung huyết và giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên về bệnh ung thư biểu mô tế bào thận (RCC), đối chứng Pazopanib với sunitinib, ở những người được đo chỉ số LVEF ban đầu và theo dõi, rối loạn chức năng cơ tim đã được quan sát thấy ở 13% (47/362) nhóm đối tượng dùng Pazopanib so với 11% (42/369) ở nhóm đối tượng dùng sunitinib. Suy tim sung huyết đã được quan sát thấy trong 0,5% các đối tượng trong mỗi nhóm điều trị. Trong thử nghiệm lâm sàng pha III về ung thư phần mềm (STS), suy tim sung huyết đã được báo cáo ở 3 trong số 240 đối tượng (1%). Trong thử nghiệm này, nhận thấy tỷ lệ giảm phân suất tống máu thất trái ở các đối tượng có tiến hành đo chỉ số này sau khi điều trị là 11% (16/142) trong nhóm Pazopanib so với 5% (2/40) trong nhóm giả dược. Có 14/16 đối tượng trong nhóm Pazopanib có tăng huyết áp đồng thời có thể làm tăng thêm rối loạn chức năng tim ở bệnh nhân có nguy cơ (ví dụ, bệnh nhân có điều trị anthracyclin trước đó) bằng cách làm tăng hậu gánh tim.
  • Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh. Cần sử dụng Pazopanib một cách thận trọng trên những bệnh nhân có tiền sử kéo dài khoảng QT, những bệnh nhân dùng các thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT, hoặc những bệnh nhân có bệnh tim trước đó. Khi sử dụng Pazopanib, cần phải giám sát điện tâm đồ trước điều trị và định kỳ và duy trì nồng độ các chất điện giải (calci, magie, kali) trong khoảng bình thường.
  • Biến cố huyết khối động mạch: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã quan sát thấy các biến cố nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, đột quỵ nhồi máu não và cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA). Cũng quan sát thấy các biến cố tử vong. Nên sử dụng thận trọng Pazopanib ở những bệnh nhân có nguy cơ cao dễ xảy ra các biến cố huyết khối hoặc những người đã từng xảy ra biến cố trong vòng 6 tháng trước đó. Cần đưa ra các quyết định điều trị dựa vào đánh giá lợi ích/nguy cơ trên từng bệnh nhân.
  • Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã xảy ra các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc động mạch phổi gây tử vong. Tỉ lệ mắc cao hơn ở các đối tượng STS (5%) so với nhóm đối tượng RCC (2%).
  • Huyết khối mao mạch: Huyết khối mao mạch (TMA) đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng của Pazopanib dùng đơn trị liệu, phối hợp với bevacizumab, và phối hợp với topotecan. Ngừng hẳn Pazopanib ở bệnh nhân có xuất hiện huyết khối mao mạch. Quan sát thấy có sự đảo ngược tác động của huyết khối mao mạch sau khi ngừng điều trị. Pazopanib không được chỉ định dùng phối hợp với các chất khác.
  • Biến cố xuất huyết: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã ghi nhận các biến cố xuất huyết. Đã có xảy ra các biến cố xuất huyết gây tử vong. Pazopanib chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân có tiền sử ho ra máu, xuất huyết não, hoặc có xuất huyết đường tiêu hóa nghiêm trọng về mặt lâm sàng trong 6 tháng trước đó. Phải sử dụng thận trọng Pazopanib ở những bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra xuất huyết.
  • Thủng và rò đường tiêu hóa: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã xuất hiện các biến cố thủng hoặc rò đường tiêu hóa. Biến cố thủng gây tử vong đã xảy ra. Nên sử dụng thận trọng Pazopanib ở những bệnh nhân có nguy cơ về thủng hoặc rò đường tiêu hóa.
  • Lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức về ảnh hưởng của Pazopanib trên quá trình lành vết thương. Vì các tác nhân ức chế yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) có thể làm chậm quá trình lành vết thương, nên phải ngừng điều trị với Pazopanib ít nhất 7 ngày trước lịch phẫu thuật. Quyết định dùng lại Pazopanib sau phẫu thuật phải dựa trên đánh giá lâm sàng cho thấy quá trình lành vết thương đã ổn định. Phải ngừng Pazopanib ở những bệnh nhân có vết thương hở.
  • Giảm chức năng tuyến giáp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã xuất hiện biến cố giảm chức năng tuyến giáp. Nên chủ động giám sát các xét nghiệm chức năng tuyến giáp.
  • Protein niệu: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib, đã ghi nhận các trường hợp protein niệu. Nên tiến hành phân tích nước tiểu trước điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị và cần giám sát các bệnh nhân về diễn biến protein niệu trở nên xấu hơn. Phải ngừng Pazopanib nếu bệnh nhân tiến triển thành hội chứng thận hư.
  • Tràn khí màng phổi: Trong các nghiên cứu lâm sàng với Pazopanib trong ung thư phần mềm tiến triển, đã xảy ra các biến cố tràn khí màng phổi. Bệnh nhân đang điều trị với Pazopanib nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của tràn khí màng phổi.
  • Nhiễm trùng: Các ca nhiễm trùng nặng (có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính) trong một số trường hợp gây tử vong đã được báo cáo.
  • Phối hợp với các liệu pháp chống ung thư dùng đường toàn thân khác: Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng Pazopanib phối hợp với pemetrexed (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)) và lapatinib (ung thư cổ tử cung) đã phải kết thúc sớm do mối quan ngại về sự tăng độc tính và/hoặc tử vong, và vẫn chưa thiết lập được liều phối hợp an toàn và hiệu quả với những phác đồ này. Pazopanib không được chỉ định dùng phối hợp với các chất khác.
  • Độc tính trên động vật chưa trưởng thành: Do cơ chế tác dụng của Pazopanib có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tăng trưởng và trưởng thành của cơ quan trong quá trình phát triển sớm sau sinh. Không nên sử dụng Pazopanib cho bệnh nhi dưới 2 tuổi.
  • Mang thai: Các nghiên cứu tiền lâm sàng ở động vật đã cho thấy có độc tính sinh sản. Nếu Pazopanib được sử dụng khi đang mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi dùng Pazopanib, phải giải thích cho bệnh nhân về các nguy hiểm tiềm tàng đối với thai nhi. Cần khuyên các phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ thực hiện tránh thai khi được điều trị với Pazopanib.
  • Tương tác: Nên tránh điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, P-glycoprotein (P-gp) hoặc protein kháng ung thư vú (BCRP) do nguy cơ tăng phơi nhiễm với pazopanib. Nên cân nhắc lựa chọn các thuốc thay thế dùng đồng thời không có hoặc có khả năng ức chế ít nhất CYP3A4, P-gp hoặc BCRP.

    Nên tránh dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 do nguy cơ giảm phơi nhiễm với pazopanib.

  • Đã quan sát thấy các trường hợp tăng đường huyết khi dùng đồng thời với ketoconazol.

  • Thận trọng khi dùng đồng thời Pazopanib với các cơ chất uridin diphosphat glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) (ví dụ irinotecan) vì pazopanib là chất ức chế UGT1A.

  • Nên tránh dùng nước ép bưởi trong khi điều trị với Pazopanib.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Khả năng thực hiện các nhiệm vụ cần có sự phán đoán, các kỹ năng nhận thức hoặc vận động: Không có nghiên cứu nào xác định tác dụng của Pazopanib trên việc lái xe hoặc khả năng vận hành máy móc. Tác động có hại trên những hoạt động như thế không thể lường trước được dựa vào tính chất dược lý của pazopanib. Phải lưu ý đến tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và hồ sơ biến cố bất lợi của Pazopanib khi xem xét khả năng của bệnh nhân trong việc thực hiện các nhiệm vụ đòi hỏi sự phán đoán, các kỹ năng vận động hoặc nhận thức.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng Pazopanib sau khi phê duyệt. Các tác dụng này bao gồm các báo cáo tự phát cũng như các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng từ các nghiên cứu đang tiến hành, các nghiên cứu dược lý học lâm sàng và các nghiên cứu thăm dò đối với các chỉ định chưa được phê duyệt.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

  • (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
  • (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
  • (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
  • (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
  • (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
  • (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quanTDKMM(1)(2)(3)(4)(5)(6)
Nhiễm trùng và nhiễm độcNhiễm trùng  x   
Hệ miễn dịchPhản ứng dị ứng     x
Sốc phản vệ     x
Hệ thần kinhHội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục  x   
Phản ứng loạn thần     x
Bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm     x
Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ      x
Nội tiết và Chuyển hóa Chán ăn     x
MắtRối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng) Bong/rách võng mạc  x   
Tim
 
Nhịp tim nhanh (loạn nhịp tim, nhịp tim chậm kịch phát thoáng qua)     x
Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp     x
Mạch máuGiãn mạch      
Hệ máu và hạch bạch huyếtThiếu máu, thiếu máu tán huyết     x
Giảm Bạch cầu, giảm tiểu cầu x    
Huyết khối mao mạch (bao gồm ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và hội chứng tăng ure máu tán huyết)   x  
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thấtBệnh phổi kẽ/Viêm phổi.   x  
Hệ tiêu hóaRối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. x    
Viêm tụy  x   
Da và mô dưới daAnhidrosis, mày đay, phát ban     x
Cơ, xươngĐau khớp, rối loạn cơx     
Thận và tiết niệuSuy thận cấp, Suy thận cấp cần lọc máu (bao gồm lọc máu, chạy thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc), tăng creatinin     x
Ức chế sự kiểm soát phó giao cảm của bàng quang, bí tiểu      x
Gan, mậtTăng transaminase, tăng bilirubin trong máu.     x
Tăng men gan, tổn thương suy giảm chức năng gan.     x
Tăng men Gamma-glutamyl transpeptidase x    

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có đủ dữ liệu từ việc sử dụng Pazopanib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên sinh sản. Nguy cơ tiềm tàng trên người chưa được xác định. Không được sử dụng Pazopanib trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người bệnh đòi hỏi phải sử dụng Pazopanib để điều trị. Nếu Pazopanib được sử dụng trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang sử dụng Pazopanib, cần phải giải thích cho bệnh nhân về mối nguy hại tiềm tàng đối với thai.

Phụ nữ có khả năng mang thai cần được khuyên sử dụng biện pháp ngừa thai thích hợp trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi ngừng điều trị bằng Pazopanib và phải tránh có thai trong khi được điều trị với Pazopanib.

Cho con bú

Tính an toàn khi sử dụng Pazopanib trong thời kỳ cho con bú chưa được xác định. Hiện không biết pazopanib có bài tiết qua sữa mẹ không. Nên ngừng cho con bú bằng sữa mẹ trong khi điều trị với Pazopanib.

Khả năng sinh sản

Pazopanib có thể làm suy giảm khả năng sinh sản trên cả nam và nữ. Trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản trên giống cái ở loài chuột, đã cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm.

5.6. Tương tác thuốc

  • Các thuốc ức chế CYP3A4, P-gp, BCRP

    Pazopanib là cơ chất cho CYP3A4, P-gp và BCRP.

    Sử dụng đồng thời Pazopanib (400mg một lần mỗi ngày) với chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, ketoconazol (400mg một lần mỗi ngày) trong 5 ngày liên tiếp, làm tăng tương ứng 66% và 45% giá trị trung bình của AUC(0-24) và Cmax của pazopanib so với khi dùng Pazopanib đơn độc (400mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày). So sánh các thông số dược động học của pazopanib Cmax (khoảng giá trị trung bình từ 27,5 đến 58,1 µg/mL) và AUC(0-24) (khoảng giá trị trung bình từ 48,7 đến 1040 µg*giờ/mL) sau khi dùng đơn độc pazopanib 800mg và sau khi dùng pazopanib 400mg kết hợp ketoconazol 400mg (Cmax trung bình 59,2 µg/mL, AUC(0-24) trung bình 1300 µg*giờ/mL) cho thấy với sự hiện diện của chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, giảm liều Pazopanib 400mg một lần mỗi ngày ở phần lớn các bệnh nhân sẽ dẫn đến phơi nhiễm toàn thân tương tự như quan sát thấy sau khi dùng đơn độc 800mg Pazopanib một lần mỗi ngày. Tuy nhiên một vài bệnh nhân có thể có phơi nhiễm pazopanib toàn thân nhiều hơn so với những bệnh nhân dùng 800mg Pazopanib đơn độc.

    Sử dụng đồng thời Pazopanib với các thuốc ức chế mạnh nhóm CYP3A4 khác (ví dụ itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) có thể làm tăng nồng độ pazopanib. Nước ép bưởi có chứa tác nhân ức chế CYP3A4 cũng có thể làm tăng nồng độ pazopanib trong huyết tương.

    Sử dụng 1500mg lapatinib (một cơ chất và là chất ức chế nhẹ CYP3A4, P-gp và một chất ức chế mạnh BCRP) cùng với 800mg Pazopanib làm tăng khoảng 50% đến 60% giá trị trung bình AUC(0-24) và Cmax của pazopanib khi so sánh với việc sử dụng đơn độc 800mg Pazopanib. Sự ức chế P-gp và/hoặc BCRP bởi lapatinib có lẽ đã góp phần vào việc tăng phơi nhiễm với pazopanib.

    Sử dụng đồng thời Pazopanib với thuốc ức chế CYP3A4, P-gp, và BCRP, như lapatinib, sẽ làm tăng nồng độ pazopanib trong huyết tương. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh P-gp hoặc BCRP cũng có thể làm thay đổi sự phơi nhiễm và phân bố của pazopanib, bao gồm cả sự phân bố tới hệ thần kinh trung ương (CNS).

    Nên tránh sử dụng đồng thời Pazopanib với thuốc ức chế mạnh CYP3A4. Nếu không có lựa chọn khác có thể chấp nhận được về mặt y khoa để thay thế thuốc ức chế mạnh CYP3A4 thì nên giảm liều Pazopanib xuống còn 400mg mỗi ngày trong khi dùng kết hợp. Trong các trường hợp này nên theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn, và có thể cân nhắc giảm liều thêm nếu quan sát thấy các tác dụng không mong muốn có khả năng liên quan đến thuốc.

    Nên tránh kết hợp với các thuốc ức chế mạnh P-gp hoặc BCRP, hoặc khuyến cáo lựa chọn một thuốc thay thế dùng đồng thời không có hoặc có khả năng ức chế ít nhất P-gp hoặc BCRP.

  • Các thuốc cảm ứng CYP3A4, P-gp, BCRP

    Các thuốc cảm ứng CYP3A4 như rifampin có thể làm giảm nồng độ pazopanib trong huyết tương. Dùng đồng thời pazopanib với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp hoặc BCRP có thể làm thay đổi sự phơi nhiễm và phân bố của pazopanib, bao gồm cả sự phân bố tới hệ thần kinh trung ương (CNS). Khuyến cáo lựa chọn một thuốc thay thế dùng đồng thời không có hoặc có khả năng cảm ứng ít nhất với enzym hoặc chất vận chuyển.

  • Ảnh hưởng của pazopanib lên các thuốc khác

    Các nghiên cứu in vitro trên các microsome gan người đã cho thấy pazopanib có tác dụng ức chế các CYP enzym 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, và 2E1. Tác dụng gây cảm ứng tiềm tàng trên CYP3A4 ở người đã được chứng minh trong một thử nghiệm PXR in vitro ở người. Các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, sử dụng Pazopanib 800mg một lần mỗi ngày, đã cho thấy rằng pazopanib không có ảnh hưởng liên quan trên lâm sàng về dược động học của caffein (cơ chất thăm dò của CYP1A2), warfarin (cơ chất thăm dò của CYP2C9), hoặc omeprazol (cơ chất thăm dò của CYP2C19) ở các bệnh nhân ung thư. Pazopanib làm tăng khoảng 30% giá trị trung bình của AUC và Cmax của midazolam (cơ chất thăm dò của CYP3A4) và làm tăng 33% đến 64% tỉ lệ nồng độ dextrometrophan trên dextrorphan trong nước tiểu sau khi uống dextromethorphan (cơ chất thăm dò của CYP2D6). Sử dụng đồng thời Pazopanib 800mg một lần mỗi ngày và paclitaxel 80mg/m2 (cơ chất của CYP3A4 và CYP2C8) một lần mỗi tuần dẫn đến tăng trung bình tương ứng 25% và 31% giá trị AUC và Cmax của paclitaxel.

    Dựa trên các giá trị IC50 in vitro và Cmax trong huyết tương in vivo, các chất chuyển hóa của pazopanib GSK1268992 và GSK1268997 có thể góp phần vào tác dụng ức chế thực của pazopanib đối với BCRP. Hơn nữa, không thể loại trừ việc pazopanib ức chế BCRP và P-gp trên đường tiêu hóa. Cần thận trọng khi dùng đồng thời pazopanib với các cơ chất BCRP và P-gp đường uống khác.

    In vitro, pazopanib ức chế polypeptid vận chuyển anion hữu cơ ở người (OATP1B1). Không thể loại trừ pazopanib sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các cơ chất của OATP1B1 (ví dụ các statin, xem mục “Ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời Pazopanib và Simvastatin” dưới đây).

    Pazopanib là chất ức chế enzym uridin diphosphoglucuronosyl-transferase 1A1 (UGT1A1) in vitro. Chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan, SN-38, là một cơ chất của OATP1B1 và UGT1A1. Dùng đồng thời pazopanib 400mg một lần mỗi ngày với cetuximab 250mg/m2 và irinotecan 150mg/m2 dẫn tới tăng khoảng 20% phơi nhiễm toàn thân với SN-38. Pazopanib có thể có ảnh hưởng nhiều hơn tới sự sắp xếp SN-38 ở các đối tượng có UGT1A1*28 đa hình so với các đối tượng có kiểu allen thể tự nhiên. Tuy nhiên kiểu gen UGT1A1 không phải lúc nào cũng dự đoán được ảnh hưởng của pazopanib lên sự sắp xếp SN-38. Thận trọng khi dùng pazopanib cùng với các cơ chất của UGT1A1.

  • Ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời Pazopanib và simvastatin

    Dùng đồng thời Pazopanib và simvastatin làm gia tăng tỷ lệ tăng ALT. Kết quả từ một phân tích gộp sử dụng dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng với Pazopanib cho thấy ALT >3 lần ULN đã được báo cáo ở 126/895 (14%) bệnh nhân không dùng các statin, so với 11/41 (27%) bệnh nhân dùng đồng thời với simvastatin (p = 0,038). Nếu bệnh nhân dùng đồng thời simvastatin có xuất hiện tăng ALT, cần tuân theo các hướng dẫn về cách dùng Pazopanib và ngưng dùng simvastatin. Thêm vào đó, cần thận trọng khi dùng đồng thời Pazopanib với các statin khác do không đủ dữ liệu để đánh giá ảnh hưởng của các thuốc này đối với mức ALT. Không thể loại trừ rằng Pazopanib sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các statin khác (ví dụ, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

  • Ảnh hưởng của thức ăn đối với Pazopanib

    Sử dụng Pazopanib cùng với các bữa ăn nhiều hoặc ít chất béo dẫn đến làm tăng khoảng 2 lần giá trị AUC và Cmax. Vì thế, Pazopanib phải được sử dụng ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

  • Các thuốc làm tăng pH dạ dày

    Sử dụng đồng thời Pazopanib với esomeprazol làm giảm sinh khả dụng của pazopanib khoảng 40% (AUC và Cmax), và nên tránh dùng đồng thời Pazopanib với các thuốc tăng pH dạ dày. Nếu việc dùng kết hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPI) là cần thiết về mặt y khoa, khuyến cáo dùng liều Pazopanib một lần mỗi ngày không cùng thức ăn và vào buổi tối đồng thời với thuốc PPI. Nếu việc dùng đồng thời với thuốc kháng thụ thể H2 là cần thiết về mặt y khoa, nên dùng Pazopanib không cùng thức ăn ít nhất 2 giờ trước hoặc ít nhất 10 giờ sau khi dùng liều thuốc kháng thụ thể H2. Nên dùng Pazopanib ít nhất 1 giờ trước khi và 2 giờ sau khi dùng thuốc kháng acid tác dụng ngắn hạn. Khuyến cáo dùng đồng thời với các thuốc PPI và thuốc kháng thụ thể H2 như thế nào sẽ dựa trên các xem xét về sinh lý học.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Pazopanib với liều lên tới 2000mg đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Mệt mỏi độ 3 (độc tính gây giới hạn liều) và tăng huyết áp độ 3, mỗi biểu hiện đã được ghi nhận ở 1 trong 3 bệnh nhân sử dụng liều 2000mg và 1000mg hàng ngày theo thứ tự tương ứng.

Các triệu chứng và dấu hiệu: Hiện nay mới chỉ có kinh nghiệm hạn chế về quá liều của Pazopanib.

Xử trí 

Xử lý tiếp theo phải theo chỉ định lâm sàng hoặc theo các khuyến cáo của Trung tâm chống độc quốc gia, nếu có. Thẩm tách máu không được cho rằng sẽ làm tăng sự thải trừ của pazopanib vì pazopanib bài tiết qua thận không đáng kể và do thuốc gắn kết cao với protein huyết tương.

Đang xem: Thuốc uống Pazopanib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Viết bình luận

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.
0 sản phẩm
0₫
Xem chi tiết
0 sản phẩm
0₫
Đóng