Thuốc uống Sofosbuvir - Thuốc kháng virus điều trị viêm gan C

Thuốc uống Sofosbuvir - Thuốc kháng virus điều trị viêm gan C

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Sofosbuvir

Tên biệt dược thường gặp: Epclusa, Harvoni, Sovaldi, Vosevi, Bivosos, CGovir, Myhep, Sofgen, Sofosbuvir , Sofovir, Sofuvir, Soravir, Sosvir, SovaAPC, Virso, Voradax.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén bao phim 400 mg.

3. Chỉ định

• Sosvir được chỉ định dùng kết hợp với thuốc kháng virus trong điều trị bệnh viêm gan C mạn tính.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus.

Sofosbuvir là một thuốc kháng virus tác động trực tiếp chống lại virus viêm gan C (HCV).

Sofosbuvir là một chất ức chế tương tự nucleotid, có hiệu quả chống lại virus viêm gan C (HCV) không cấu trúc 5B (NS5B), cần thiết cho sự nhân lên của virus. Nó là một tiền chất chống vi rút tác dụng trực tiếp có phạm vi kiểu gen rộng và đóng vai trò là đầu mối trong chuỗi.

Tác động kháng virus: Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không có ảnh hưởng đến hoạt tính kháng HCV của sofosbuvir.

Sự đề kháng chéo: sofosbuvir có hoạt tính đầy đủ chống lại các đột biến thay thế do đề kháng với các nhóm thuốc kháng virus tác động trực tiếp khác theo các cơ chế tác động khác nhau, như các chất ức chế không nucleosid NS5B và các chất ức chế NS3 protease.

Cơ chế tác dụng:

Sofosbuvir là một thuốc ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA của HCV, cần thiết cho sự sao chép virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotid trải qua quá trình chuyển hóa trong tế bào để hình thành một chất triphosphat tương tự uridin (GS-461203) có hoạt tính dược lý, có thể được tích hợp vào RNA của HCV nhờ NS5B polymerase và có tác dụng kết thúc chuỗi. Trong một thí nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của tái tổ hợp NS5B từ HCV genotype 1b và 4a với giá trị IC50 tương ứng là 3,3 và 2,7 microM. GS-461203 không ức chế DNA và RNA polymerase của người, cũng không ức chế RNA polymerase của ty thể.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Các đặc tính dược động học của sofosbuvir và chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn đã được đánh giá trên những người lớn khỏe mạnh và những người viêm gan C mạn tính. Sau khi uống, Sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được ~ 0,8-1 giờ sau liều.

Phân bố

Sofosbuvir gắn kết với protein huyết tương người khoảng 61-65% và sự gắn kết không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng từ 1-20 microgram/mL. Sau khi dùng liều đơn 400 mg [14C]-sofosbuvir cho người khỏe mạnh, tỷ lệ chất có hoạt tính phóng xạ 14C trong máu/huyết tương khoảng 0,7.

Chuyển hóa

Sofosbuvir được chuyển hóa nhiều ở gan tạo thành chất giống nucleosid triphosphat GS-461203 có hoạt tính dược lý. [Pharmog]. Con đường hoạt hóa chuyển hóa liên quan đến quá trình thủy phân liên tiếp gốc ester carboxyl được xúc tác bởi cathepsin A của người (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) và sự phân tách phosphoramidat bởi protein 1 gắn kết nucleotid có 3 histidin (HINT1), tiếp theo là sự phosphoryl hóa bởi con đường sinh tổng hợp pyrimidin nucleotid. Sự khử phosphoryl dẫn đến hình thành chất chuyển hóa nucleosid GS-331007 mà không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và thiếu hoạt tính chống HCV in vitro. Sau khi dùng liều đơn 400 mg [14C]-sofosbuvir, GS-331007 chiếm khoảng hơn 90% tổng nồng độ toàn thân.

Thải trừ

Sau khi dùng liều đơn 400 mg [14C]-sofosbuvir, tổng tỉ lệ thu hồi trung bình của liều dùng trên 92%, bao gồm khoảng 80% trong nước tiểu, 14% trong phân và 2,5% trong khí thở ra. Phần lớn liều sofosbuvir được thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%), trong khi sofosbuvir được thu hồi là 3,5%. Những dữ liệu này cho thấy sự thanh thải qua thận là con đường thải trừ chủ yếu cho GS-331007. Thời gian bán thải trung bình của sofosbuvir và GS-331007 sau khi dùng Ledipasvir + Sofosbuvir tương ứng là 0,5 và 27 giờ.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Khi kết hợp sofosbuvir với ribavirin hoặc peginterferon alpha/ribavirin, chống chỉ định của từng thuốc cũng là chống chỉ định chung cho điều trị phối hợp.

• Chống chỉ định sofosbuvir kết hợp với ribavirin hay peginterferon alpha/ribavirin đối với phụ nữ đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai và nam giới có vợ đang mang thai.

• Chống chỉ định sử dụng đồng thời sofosbuvir với các thuốc là các chất cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) mạnh ở ruột (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort, carbamazepin, phenobarbital và phenytoin).

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Không khuyến cáo sử dụng sofosbuvir ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
• Khi sofosbuvir được sử dụng kết hợp với ribavirin hoặc peginterferon alfa/ribavirin, phụ nữ có khả năng sinh sản hoặc bạn tình nam giới của họ phải sử dụng hình thức tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và trong khoảng thời gian sau khi điều trị theo khuyến cáo.
• Trẻ sơ sinh, trẻ bú sữa mẹ hoặc các bà mẹ đang trong thời kỳ cho con bú nên ngưng điều trị với phác đồ có ribavirin.
• Không khuyến cáo dùng sofosbuvir đơn trị liệu và nên kê đơn phối hợp với các thuốc khác để điều trị viêm gan C. Nếu ngưng dùng hẳn các thuốc kết hợp với sofosbuvir thì cũng ngưng dùng sofosbuvir.
• Thận trọng khi sử dụng đồng thời Sosvir và thuốc kháng virus tác động trực tiếp khác (các DAA, bao gồm daclatasvir, simeprevir và ledipasvir) và amiodaron kèm hoặc không kèm các thuốc làm chậm nhịp tim khác. Cần theo dõi bệnh nhân khi đã ngưng dùng amiodaron trong vài tháng trước và bắt đầu dùng sofosbuvir kết hợp với DAA khác.
• Cần cân nhắc điều trị cho những bệnh nhân nhiễm virus HCV genotype 1, 4, 5 và 6 đã được điều trị và kéo dài thời gian điều trị bằng sofosbuvir, peginterferon alfa và ribavirin trong hơn 12 tuần đến 24 tuần.
• Thận trọng khi điều trị bệnh nhân nhiễm HCV genotype 5 hoặc 6.
• Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm tách máu.
• Kiểm tra HBV trên tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với Sosvir, đã có một vài trường hợp bị tử vong được báo cáo trong và sau khi điều trị với thuốc kháng virus tác động trực tiếp.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Sofosbuvir gây ảnh hưởng ở mức độ vừa phải đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân phải được thông báo rằng có thể mệt mỏi và rối loạn chú ý, chóng mặt và mờ mắt trong lúc dùng sofosbuvir kết hợp với peginterferon alpha và ribavirin.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được xác định khi dùng sofosbuvir kết hợp với ribavirin hoặc khi kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin.

Sofosbuvir + Ribavirin

Rất thường gặp: Giảm hemoglobin; mất ngủ; đau đầu; buồn nôn; tăng bilirubin máu; mệt mỏi, dễ bị kích thích.

Sofosbuvir + Peginterferon Alfa + Ribavirin;

Rất thường gặp: Thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng bạch cầu lympho, giảm tiểu cầu; giảm sự thèm ăn; mất ngủ; chóng mặt, đau đầu; khó thở, ho; tiêu chảy, buồn nôn, nôn; tăng bilirubin máu; phát ban, ngứa; đau khớp, đau cơ; ớn lạnh, mệt mỏi, bệnh giống cúm, dễ bị kích thích, đau, sốt.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu còn hạn chế (ít hơn 300 phụ nữ mang thai) về việc sử dụng sofosbuvir ở phụ nữ mang thai

Những nghiên cứu trên động vật không cho thấy ảnh hưởng có hại trực tiếp hay gián tiếp liên quan đến độc tính sinh sản.

Không thấy ảnh hưởng nào trên sự phát triển cuả thai nhi đã được quan sát trên chuột và thỏ khi thử nghiệm với liều cao nhất. Tuy nhiên, vẫn chưa đánh giá đầy đủ giới hạn phơi nhiễm với sofosbuvir ở chuột có liên quan đến sự phơi nhiễm ở người ở liều được khuyến cáo.

Tránh sử dụng viên nén bao phim sofosbuvir trong suốt quá trình mang thai.

Nếu ribavirin được phối hợp với sofosbuvir, chống chỉ định sử dụng cho phụ nữ mang thai (do chống chỉ định sử dụng ribavirin cho phụ nữ mang thai).

Cho con bú

Không biết sofosbuvir và chất chuyển hoá của nó có được bài tiết qua sữa hay không.

Dữ liệu về dược động ở động vật cho thấy có sự bài tiết các chất chuyển hoá trong sữa

Không thể loại trừ các nguy cơ cho trẻ sơ sinh. Do đó không nên sử dụng viên bao phim sofosbuvir 400 mg trong quá trình nuôi con bàng sữa mẹ..

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu nghiên cứu trên người nào về ảnh hưởng của viên bao phim sofosbuvir 400 mg trên khả năng sinh sản. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy ảnh hưởng có hại trên khả năng sinh sản.

5.6. Tương tác thuốc

Sofosbuvir là chất nền của chất vận chuyển thuốc P-gp và protein chống ung thư vú (BCRP) trong khi GS-331007 thì không. Các thuốc cảm ứng P-gp (như rifampicin, St. John’s wort) có thể làm giảm nồng độ sofosbuvir trong huyết tương dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị, vì thế không sử dụng đồng thời những thuốc này với Sofosbuvir. [Pharmog]. Khi phối hợp Sofosbuvir với các chất ức chế P-gp và/hoặc BCRP có thể làm tăng nồng độ sofosbuvir mà không làm tăng nồng độ GS-331007 trong huyết tương, do đó có thể kết hợp Sofosbuvir cùng với các chất ức chế P-gp và/hoặc BCRP. Sofosbuvir không phải là chất nền của những chất vận chuyển thuốc vào gan OCT1, OATP1B1, hay OATP1B3. GS-331007 không phải là chất nền của những chất vận chuyển ở thận, bao gồm chất vận chuyển anion hữu cơ OAT1 hay OAT3 hoặc chất vận chuyển cation hữu cơ OCT2.

Khả năng xảy ra tương tác thuốc:

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Liều sofosbuvir cao nhất được đề cập trong các tài liệu là liều đơn 1200 mg sofosbuvir được sử dụng trên 59 đối tượng khỏe mạnh. Trong nghiên cứu này, không có tác dụng bất lợi được ghi nhận ở liều này, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi tương tự nhau giữa nhóm điều trị bằng giả dược và nhóm điều trị bằng sofosbuvir 400 mg. Các ảnh hưởng ở liều cao hơn chưa được biết.

Xử trí 

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu cho quá liều Sofosbuvir. Nếu xảy ra tình trạng quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi những triệu chứng độc tính của thuốc.

 Biện pháp xử trí quá liều Sofosbuvir bao gồm điều trị nâng đỡ chung như theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Thẩm tách máu có thể thải trừ được 53% chất chuyển hóa chính của sofosbuvir trong tuần hoàn.