Thuốc uống Sorafenib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc uống Sorafenib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Sorafenib

Tên biệt dược thường gặp: Nexavar, Sorafenib, Soravar.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén bao phim 200 mg.

3. Chỉ định

• Ung thư biểu mô tế bào gan: Sorafenib được chỉ định điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.
• Ung thư biểu mô tế bào thận: Sorafenib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô thận tiến triển, những người đã thất bại khi điều trị trước đó bằng interferon-alpha hoặc interleukin-2 hoặc được xem là không phù hợp với những điều trị đó.
• Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa: Sorafenib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào tuyến giáp biệt hóa tiến triển), tiến triển tại chỗ hoặc di căn (tế bào nhú/nang/Hurthle), trơ với bức xạ iod.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư. Thuốc ức chế men Tynin kinase

Sorafenid là chất ức chế quá trình tiền tạo mạch. sorafenib dùng cho những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bao gan (HCC) không thể cắt bỏ mà chưa có xơ gan tiến triển ở giai đoạn B và C.

Sorafenib ức chế sự phát triển của tế bào khối u ở biểu mô gan và tế bào thận của người và một số loại ung thư khác của người được ghép dị loại trên chuột bị tổn thương hệ miễn dịch. Sự giảm các mạch máu đến khối u và tăng chết các tế bào khối u theo chu trình được phát hiện thấy ở tế bào biểu mô gan và thận. Bên cạnh đó, người ta cũng nhận thấy có hiện tượng giảm tín hiệu của tế bào khối u trong các trường hợp ung thư biểu mô gan ở người.

Cơ chế tác dụng:

Sorafenib là chất ức chế nhiều loại nội bào khác nhau (c-CRAF, BRAF và BRAF đột biến) và các kinase trên bề mặt tế bào (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-β). Một số kinase trong số đó được cho là có liên quan đến tín hiệu của tế bào khối u, hình thành mạch máu và sự chết tế bào theo chu trình.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi sử dụng thuốc viên sorafenib, sinh khả dụng đạt được vào khoảng 38-49% so với sử dụng dung dịch uống, đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ. Khi sử dụng cùng bữa ăn với lượng mỡ vừa phải, sinh khả dụng tương đương với sử dụng khi đói. Với bữa ăn có lượng mỡ cao, sinh khả dụng của sorafenib giảm đi khoảng 29% so với sử dụng khi đói.

Nồng độ huyết tương ổn định khi sử dụng sorafenib đạt được trong khoảng 7 ngày, với tỉ lệ đỉnh đáy của nồng độ thuốc trung bình nhỏ hơn 2.

Phân bố

Trên in vitro, gắn kết của sorafenib với protein trong huyết tương là 99.5%.

Chuyển hóa

Sorafenib được chuyển hóa chủ yếu trong gan thông qua quá trình oxi hóa và được hoạt hóa bởi CYP3A4, cũng như phản ứng liên hợp glucuronic được hoạt hóa bởi UGT1A9.

Thải trừ

Thời gian bán hủy của sorafenib trong khoảng từ 25-48 giờ. Đa liều của sorafenib trong thời gian 7 ngày gây ra sự tích lũy tăng từ 2-7 lần so với đơn liều.

Sorafenib liên hợp có thể được tách ra trong ống tiêu hóa bởi các hoạt động glucoronic hóa của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu thuốc ở dạng không liên hợp. Sử dụng đồng thời với neomycin sẽ làm ảnh hưởng tới quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54%.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Không dùng Sorafenib khi quá mẫn với sorafenib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Độc tính ngoài da:

  Phát ban là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng sorafenib. Phát ban và phản ứng da tay chân thường là CTC (tiêu chuẩn độc tính chung) cấp 1 và 2 và thường xuất hiện trong sáu tuần điều trị đầu tiên với sorafenib. Việc kiểm soát độc tính trên da có thể dùng phương pháp trị liệu tại chỗ để làm giảm triệu chứng, gián đoạn điều trị tạm thời và/hoặc điều chỉnh liều sorafenib, hoặc trong trường hợp nghiêm trọng ngừng dùng sorafenib.

• Tăng huyết áp:

  Tăng huyết áp thường nhẹ đến trung bình, xuất hiện rất sớm trong quá trình điều trị. Huyết áp nên được theo dõi thường xuyên và điều trị. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc kéo dài, hoặc cơn tăng huyết áp mặc dù đã điều trị hạ huyết áp, cần xem xét để ngừng thuốc vĩnh viễn khi cần thiết.

• Xuất huyết:

  Tăng nguy cơ chảy máu có thể xảy ra sau khi dùng sorafenib. Nếu có bất kỳ trường hợp chảy máu nào xảy ra, ngưng thuốc vĩnh viễn cần được xem xét.

• Thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim:

  Ngừng tạm thời hoặc ngưng vĩnh viễn sorafenib cần được cân nhắc ở những bệnh nhân thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim.

• Quãng QT kéo dài:

  Sử dụng sorafenib cho thấy kéo dài quãng QT/QTc, có thể dẫn đến nguy cơ loạn nhịp thất. Cần sử dụng sorafenib thận trọng ở những bệnh nhân có hoặc có thể phát triển kéo dài quãng QTc, chẳng hạn như bệnh nhân có hội chứng kéo dài quãng QT bẩm sinh, bệnh nhân được điều trị với liều tích lũy cao anthracyclin, những bệnh nhân uống thuốc chống loạn nhịp hoặc các loại thuốc khác dẫn đến kéo dài quãng QT, và những người có rối loạn điện giải như hạ kali máu, hạ calci máu, hoặc hạ magnesi máu. Khi sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân này, cần theo dõi định kỳ điện tâm đồ và chất điện giải (magnesi, kali, calci) trong quá trình điều trị.

• Thủng đường tiêu hóa:

  It gặp và được báo cáo ít hơn 1% bệnh nhân dùng sorafenib. Trong một số trường hợp, điều này không liên quan đến khối u trong ổ bụng rõ ràng. Nên ngừng điều trị với sorafenib.

• Suy gan:

  Không có dữ liệu về bệnh nhân suy gan Child Pugh C (nặng). Vì sorafenib được thải trừ chủ yếu qua gan, phơi nhiễm có thể tăng ở bệnh nhân bị suy gan nặng.

• Sử dụng đồng thời với Wafarin:

  Bệnh nhân đang sử dụng warfarin hoặc phenprocoumon nên được theo dõi thường xuyên để có thay đổi về thời gian prothrombin, tỷ số INR hoặc giai đoạn xuất huyết lâm sàng.

• Biến chứng về chữa lành vết thương:

  Không có nghiên cứu nào được tiến hành chính thức về hiệu quả sorafenib trên việc chữa lành vết thương. Việc gián đoạn điều trị sorafenib được khuyến cáo ở những bệnh nhân tiến hành phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm trên lâm sàng giới hạn về thời gian bắt đầu điều trị sau khi phẫu thuật lớn. Vì vậy, quyết định tiếp tục điều trị sorafenib sau khi có can thiệp phẫu thuật cần được dựa trên đánh giá lâm sàng đầy đủ về chữa lành vết thương.

• Người cao tuổi:

  Các trường hợp suy thận đã được báo cáo. Cần theo dõi chức năng thận.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có bằng chứng cho thấy sorafenib có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất là nhồi máu cơ tim/thiếu máu, thủng đường tiêu hóa, viêm gan do thuốc, xuất huyết và tăng huyết áp/cơn tăng huyết áp.

Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là tiêu chảy, mệt mỏi, rụng tóc, nhiễm trùng, phản ứng da tay chân và phát ban.

Tác dụng không mong muốn được báo cáo trong nhiều thử nghiệm lâm sàng hoặc báo cáo sau lưu hành.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có những nghiên cứu thích hợp và có kiểm soát về việc sử dụng sorafenib với phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy có nguy cơ nhiễm độc đối với khả năng sinh sản bao gồm sinh quái thai. Ở chuột, sorafenib và các chất chuyển hóa của nó đã được chúng minh là đi qua nhau thai tham gia vào quá trình ức chế hình thành mạch máu của phôi thai.

Nên tránh có thai trong thời gian điều trị sorafenib. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo về rủi ro đối với phôi thai, bao gồm khả năng dị dạng phôi thai (quái thai), thai kém phát triển và có thể thai chết lưu (nhiễm độc phôi thai).

Không sử dung sorafenib trong thời gian mang thai. Bác sĩ kê đơn cũng nên cân nhắc thận trọng khi sử dụng thuốc, nếu lợi ích của việc dùng thuốc thích đáng cho những nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Cho con bú

Hiện chưa rõ sorafenib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Đối với động vật, sorafenib và/hoặc chuyển hóa của nó bài tiết vào sữa. Do có nhiều loại thuốc bài tiết vào sữa mẹ ở người và do ảnh hưởng của sorafenib đối với nhũ nhi chưa được xác định rõ ràng, phụ nữ nên ngừng cho con bú trong thời gian sử dụng sorafenib.

Khả năng sinh sản

Kết quả từ những nghiên cứu trên động vật cho thấy sorafenib có thể làm suy yếu khả năng sinh sản của cả giống đực và giống cái.

5.6. Tương tác thuốc

• Con đường UGT 1A1: Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib kết hợp với các tổ hợp chuyển hóa/thải trừ chủ yếu qua con đường UGT1A1 (ví dụ irinotecan).
• Docetaxel: Sử dụng đồng thời docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2) và sorafenib (200 hoặc 400 mg 2 lần/ngày), sử dụng liều dùng thông thường của docetaxel với 3 ngày ngừng uống thuốc, cho thấy kết quả là AUC (diện tích đường cong dưới nồng độ) của docetaxel tăng từ 36-80%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel.
• Sự cảm ứng CYP3A4: Sử dụng liên tục đồng thời sorafenib và rifampicin có thể gây giảm trung bình 37% diện tích dưới đường cong của sorafenib. Các chất cảm ứng hoạt động của CYP3A4 khác (ví dụ: Hypericum perforatum cũng được biết như St.John wort, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital và dexamethason) cũng có thể làm tăng chuyển hóa của sorafenib và do đó làm giảm nồng độ sorafenib.
• Sự ức chế CYP3A4: Ketoconazol, một ức chế khá mạnh của CYP3A4, được dùng mỗi ngày một lần trong 7 ngày cho các tình nguyện nam khỏe mạnh không làm thay đổi diện tích dưới đường cong AUC của một liều đơn 50 mg sorafenib duy nhất. Do đó, dường như không có các tương tác dược lý lâm sàng của sorafenib và chất ức chế CYP3A4.
• Các cơ chất CYP2C9: Tác dụng của sorafenib tới warafin, một cơ chất CYP2C9, đã được đánh giá trên các bệnh nhân điều trị với sorafenib khi so sánh với nhóm dùng giả dược. Điều trị đồng thời sorafenib và warfarin không làm thay đổi nồng độ PT-INR khi so sánh với dùng giả dược. Tuy nhiên bệnh nhân khi sử dụng warfarin phải kiểm tra INR đều đặn.
• Cơ chất đồng phân chọn lọc của CYP: sorafenib không phải là chất ức chế cũng như không phải là chất cảm ứng của các enzyme cytochrom P450.
• Kết hợp với các chế phẩm chống ung thư: Trong các nghiên cứu lâm sàng, sorafenib được sử dụng đồng thời với các chế phẩm chống hình thành khối u khác nhau với liều dùng và cơ chế thông thường bao gồm: gemcitabin, oxaliplatin, doxorubicin và irinotecan.
• Neomycin: Sử dụng đồng thời với neomycin, một tác nhân diệt khuẩn không hệ thống, được sử dụng để tiệt khuẩn tại đường tiêu hóa, sẽ làm ảnh hưởng tới vòng tái hấp thu gan ruột của sorafenib, dẫn đến làm giảm hấp thu sorafenib. Trên những người tình nguyện khỏe mạnh với phác đồ điều trị có 5 ngày sử dụng neomycin làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54%. Sự khác biệt về lâm sàng của những kết quả này vẫn chưa rõ. Ảnh hưởng của các kháng sinh khác vẫn chưa được nghiên cứu, nhưng chắc chắn phụ thuộc vào khả năng của chúng với việc làm giảm hoạt động glucoronidase.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Liều dùng cao nhất của sorafenib trong nghiên cứu lâm sàng là 800 mg 2 lần/ngày. Các phản ứng phụ được ghi nhận khi sử dụng liều dùng này là tiêu chảy và một số phản ứng da liễu.

Xử trí 

Không có điều trị chống độc đặc hiệu cho bệnh nhân sử dụng quá liều sorafenib.

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng sorafenib và tiến hành một số biện pháp hỗ trợ.