Thuốc uống Valganciclovir - Thuốc kháng virus

Thuốc uống Valganciclovir - Thuốc kháng virus

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Valganciclovir

Tên biệt dược thường gặp: Valcyte, Valganciclovir, Vacivir, Valgan.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, hỗn dịch uống.

Các loại hàm lượng: 

Viên nén 450 mg.

Hỗn dịch uống : 70 mg/mL

3. Chỉ định

• Điều trị viêm võng mạc do virus cự bào (Cytomegalovirus-CMV) ở những bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

• Phòng các bệnh nhiễm do virus cự bào (CMV) trên các bệnh nhân ghép tạng có nguy cơ nhiễm CMV.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus

Cơ chế tác dụng:

Valganciclovir là chất este L-valyl (tiền chất) của ganciclovir, sau khi uống nhanh chóng chuyển thành ganciclovir nhờ men esterase ở gan và ruột. Ganciclovir là chất đồng đẳng tổng hợp của 2’deoxyguanosin, ức chế sự sao chép virus Herpes ở in vitro và in vivo. Các virus nhạy cảm ở người bao gồm virus cự bào (HCMV), virus Herpes simplex 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2), virus Herpes người -6, -7 và -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epstein Barr (EBV), virus Varicella zoster (VZV) và virus viêm gan B.

Ở các tế bào nhiễm virus cự bào, ganciclovir bước đầu được phosphoryl hóa thành ganciclovir monophosphat bởi men protein kinase UL 97 của virus. Sự phosphoryl hóa tiếp theo xảy ra nhờ một vài men kinase của tế bào để tạo nên ganciclovir triphosphat, sau này được chuyển hóa một cách từ từ bên trong tế bào. Người ta đã quan sát thấy sự chuyển hóa này xảy ra ở các tế bào nhiễm virus Herpes simplex và virus cự bào với thời gian bán hủy cho từng loại là 18 giờ và trong khoảng 6 đến 24 giờ sau khi ganciclovir đi ra ngoài tế bào. Do sự phosphoryl hóa phần lớn phụ thuộc vào men kinase của virus, do vậy sự phosphoryl hóa của ganciclovir xảy ra chủ yếu trong các tế bào bị nhiễm virus.

Hoạt tính kìm virus của ganciclovir là do ức chế sự tổng hợp DNA của virus bởi (a) sự ức chế cạnh tranh của sự hợp nhất deoxyguanosin triphosphat vào trong DNA bởi men virus polymerase DNA, và (b) sự hợp nhất ganciclovir triphosphat vào trong DNA của virus làm cho DNA của virus bị tiêu diệt hoặc khả năng kéo dài bị hạn chế rất nhiều. Nồng độ ức chế IC50 chống virus điển hình đối với CMV in vitro nằm trong khoảng 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) đến 14 mcM (3,5 mcg/ml).

Tác động chống virus trên lâm sàng của Valganciclovir được chứng minh trong điều trị bệnh nhân AIDS với chẩn đoán mới của viêm võng mạc CMV (thử nghiệm lâm sàng WV 15376). Lượng virus CMV giảm từ 46% (32/69) bệnh nhân vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu xuống còn 7% (4/55) bệnh nhân sau 4 tuần điều trị bằng Valganciclovir.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được hấp thu tốt ở đường dạ dày ruột và nhanh chóng chuyển hóa ở thành ruột và gan thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học hoàn toàn của ganciclovir từ valganciclovir xấp xỉ 60%. Sự hiện diện của valganciclovir trên toàn cơ thể thấp và thoáng qua. Các giá trị AUC24 và Cmax xấp xỉ 1% và 3% của ganciclovir.

Sự tương quan giữa liều và AUC của ganciclovir sau khi dùng valganciclovir ở khoảng liều 450 tới 2625mg được thể hiện chỉ với điều kiện sau ăn. Khi valganciclovir được dùng cùng với thức ăn ở liều khuyến cáo 900mg, cả hai giá trị AUC24 của ganciclovir và Cmax của ganciclovir đều tăng tương ứng là khoảng 30% và 14%. Do vậy người ta khuyến cáo rằng Valganciclovir nên được dùng chung với thức ăn.

Phân bố

Do valganciclovir chuyển hóa nhanh thành ganciclovir, khả năng gắn kết với protein huyết tương của Valganciclovir không được xác định. Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương khoảng 1-2% với nồng độ 0,5 và 51 mcg/ml. Thể tích phân phối của ganciclovir ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 0,680 ± 0,161 l/kg

Chuyển hóa

Valganciclovir được thủy phân nhanh chóng thành ganciclovir, không tìm thấy chất chuyển hóa nào khác. Không tìm thấy chất chuyển hóa sau khi uống ganciclovir được đánh dấu phóng xạ (liều đơn 1000mg) giải thích cho khoảng hơn 1-2% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong phân hoặc nước tiểu.

Thải trừ

Sau khi dùng Valganciclovir, ganciclovir được bài tiết qua thận là chủ yếu bởi sự lọc ở tiểu cầu thận và sự tiết ở ống thận. Độ thanh thải ở thận chiếm khoảng 81,5% ± 22% thanh thải toàn cơ thể của ganciclovir.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Bệnh nhân mẫn cảm với valganciclovir, ganciclovir hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Bệnh nhân mẫn cảm với aciclovir, valaciclovir. Do tương tự về cầu trúc hóa học nên phản ứng quá mẫn chéo giữa những thuốc này có thể xảy ra.

• Bệnh nhân đang cho con bú.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Trước khi bắt đầu điều trị với Valganciclovir, bệnh nhân phải được thông báo về những rủi ro tiềm ẩn cho thai nhi.
• Trong các nghiên cứu ở động vật ganciclovir được phát hiện là chất gây đột biến gen, quái thai, giảm sinh tinh trùng, giảm khả năng sinh sản ở nữ giới và gây ung thư. Vì vậy valganciclovir nên được cân nhắc có tính gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người với khả năng gây khuyết tật ở trẻ sơ sinh và gây ung thư. Cũng cần cân nhắc rằng Valganciclovir có khả năng gây ức chế tạm thời hoặc vĩnh viễn sự sinh tinh trùng.
• Vì vậy, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị với thuốc này. Nam giới mà bạn tình có khả năng mang thai cũng nên dùng bao cao su trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 90 ngày sau khi ngưng thuốc.
• Valganciclovir có khả năng gây ung thư và độc tính sinh sản dài hạn.
• Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã đuợc ghi nhận ở bệnh nhân đuợc điều trị với valganciclovir. Không nên bắt đầu điều trị nếu số bạch cầu trung tính dưới 500/mcl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/mcl hoặc hemoglobin dưới 8 g/dl.
• Khi điều trị dự phòng mô rộng hon 100 ngày nên tính đến khả năng gia tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính. Valganciclovir nên dược sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã giảm lượng huyết cầu từ trước hoặc có tiền sử giảm lượng huyết cầu liên quan đến thuốc và bệnh nhân xạ trị.
• Cần theo dõi thường xuyên số lượng tế bào máu toàn phần và số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị. Phải tăng cường giám sát huyết học ở bệnh nhân suy thận, trẻ em và tối thiểu ở mỗi lần khám đối với bệnh nhân ở phòng ghép tạng, ở những bệnh nhân giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và / hoặc giảm tiểu cầu nghiêm trọng, nên xem xét điều trị với các yếu tố tăng tạo máu và hay hoặc ngừng điều trị với valganciclovir.
• Sinh khả dụng của ganciclovir sau một liều duy nhất 900 mg valganciclovir xấp xỉ 60%, so với khoảng 6% sau một liều duy nhất 1000 mg ganciclovir (dạng viên nang). Quá liều ganciclovir có thể gây các phản ứng bất lợi đe dọa tính mạng. Do dó, bệnh nhân chuyển từ viên nang ganciclovir cần được tư vấn về nguy cơ quá liều nếu họ dùng quá số lượng viên valganciclovir được chỉ định.
• Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng imipenem-cilastatin và ganciclovir. Valganciclovir không nên được sử dụng đồng thời với imipenem-cilastatin trừ khi lợi ích đạt được cao hơn nguy cơ tiềm ẩn.
• Bệnh nhân được điều trị với valganciclovir và (a) didanosin, (b) thuốc ức chế tủy (ví dụ zidovudin), hoặc (c) các chất ảnh hưởng đến chức năng thận, nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của sự gia tăng độc tính.
• Các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát sử dụng valganciclovir để điều trị dự phòng các bệnh do CMV ở bệnh nhân ghép tạng, không bao gồm bệnh nhân cấy ghép phổi và ruột. Vì vậy, kinh nghiệm ở những bệnh nhân này còn hạn chế.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Các tác dụng phụ không mong muốn như: Co giật, buổn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa vận động, và hay hoặc lú lẫn có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị với valganciclovir và hay hoặc ganciclovir có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

5.4. Tác dụng không mong muốn

Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi thành ganciclovir sau khi uống. Vì thế mà các tác dụng không mong muốn được biết khi dùng ganciclovir có thể xảy ra với valganciclovir.

Các tác dụng không mong muốn của thuốc thường gặp nhất sau khi dùng valganciclovir ở người lớn là giảm bạch cầu, thiếu máu và tiêu chảy.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu về việc sử dụng valganciclovir ở phụ nữ mang thai. Chất chuyển hóa có hoạt tính ganciclovir, dễ dàng khuếch tán qua nhau thai người. Dựa trên cơ chế dược lý của thuốc và độc tính sinh sản quan sát được trong nghiên cứu trên động vật với ganciclovir có nguy cơ lý thuyết gây quái thai ở người.

Valganciclovir không nên dược sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích điều trị cho người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm năng gây quái thai cho trẻ.

Cho con bú

Không biết liệu ganciclovir có được bài tiết trong sữa mẹ hay không, nhưng không thể đánh giá thấp khả năng ganciclovir được bài tiết qua sữa mẹ và gây ra phản ứng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ. Vi vậy, phải ngưng cho con bú.

Khả năng sinh sản

Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và phi lâm sàng, người ta cho rằng valganciclovir có thể gây ức chế tạm thời hoặc vĩnh viễn quá trình sinh tinh ở người.

5.6. Tương tác thuốc

Các nghiên cứu vế tương tác thuốc in-vivo của valganciclovir chưa được thực hiện. Do valganciclovir nhanh chóng được chuyển hóa thành ganciclovir, các dặc điểm tương tác thuốc của ganciclovir cũng được tính đến ở valganciclovir.

Tương tác của ganciclovir

Imipenem/cilastatin: Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng imipenem-cilastatin và ganciclovir. Valganciclovir không nên được sử dụng đồng thời với imipenem-cilastatin trừ khi lợi ích đạt dược cao hơn nguy cơ tiềm ẩn.

Probenecid: Probenecid đưọc dùng cùng với ganciclovir dạng uống làm giảm đáng kể độ thanh thải thận của ganciclovir (20%) dẫn tới làm tăng một cách đáng kể nồng độ ganciclovir (40%). Những thay đổi này phù hợp với cơ chế tương tác thuốc có liên quan đến sự bài tiết ở ống thận. Vì vậy những bệnh nhân dùng probenecid và Valganciclovir nên dưoc theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganciclovir

Trimethoprim: Không quan sát thấy tương tác đáng kể về dược động học khi sử dụng kết hợp Valganciclovir và trimethoprim. Tuy nhiên dùng đồng thời trimethoprim với ganciclovir có thể làm tăng nguy co gây suy giảm chức năng tủy xương. Do đó cần cân nhắc giữa lợi ich và nguy cơ khi sử dụng cùng lúc hai thuốc này.

Mycophenolat motetit: Khi sử dụng đồng thời mycophenolat mofetll (MMF) và ganciclovir có khả năng gây giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính. Bệnh nhân cần được theo dõi sự gia tăng độc tính.

Zidovudin: Khi zidovudin dược dùng cùng với ganciclovir dạng uống, AUC của zidovudin tăng với tỷ lệ nhỏ (17%) nhưng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ganciclovir cũng có khuynh hướng thấp hơn khi dùng với zidovudin, mặc dù không có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên bởi vì cả zidovudin và ganciclovir có thể gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, một vài bệnh nhân có thể không dung nạp liệu pháp điều trị đồng thời với lượng đủ.

Didanosin

Nồng độ huyết tương của didanosin được ghi nhận là tăng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đường uống). Với liều ganciclovir đường uống là 3 và 6g/ngày, AUC cuía didanosin tăng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 và 10mg/kg/ngày, mức tăng AUC của didanosin từ 38-67% cũng được ghi nhận. Sự tăng này không thể giải thích bằng sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận bởi vì có hiện tượng tăng tỷ lệ của didanosin được bài tiết. Sự tăng này có thể do tăng cả độ khả dụng sinh học và giảm chuyển hóa. Không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng với nồng độ của ganciclovir. Tuy nhiên với hiện tượng tăng nồng độ huyết tương của didanosin do sự có mặt của ganciclovir, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ độc tính của didanosin.

Thuốc kháng retrovirus khác (bao gồm thuốc điều trị HIV, HBV / HCV): ở nổng độ trong huyết tương hiệu quả trên lâm sàng của ganciclovir và thuốc kháng virus khác đối với sự ức chế virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) hoặc HBV / HCV, gẩn như không có tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng về hoạt tính của một trong hai thuốc ganciclovir hoặc các thuốc kháng virus khác.

Khả năng tương tác do chuyển hóa của valganciclovir hoặc ganciclovir là thấp do thiếu sự tham gia của cytochrom P450 vào quá trình chuyển hóa của một trong hai thuốc valganciclovir hoặc ganciclovir. Ngoài ra, ganciclovir không phải là một chất nền của P-glycoprotein cũng không ảnh hưởng đến UDP-glucuronosyltransferase (enzym UGT). Do đó tương tác do chuyển hóa và vận chuyển của Valganciclovir hoặc ganciclovir với các nhóm thuốc kháng virus sau đây gần như không có:

• Thuốc ức chế non-nucleosid reverse transcriptase (NNRTI) như rilpivirin, etravirin, efavirenz.
• Thuốc ức chế protease (PI) như darunavlr, boceprevir và telaprevir.
• Thuốc ức chế Entry (chất ức chê phản ứng tổng hợp và chất đối kháng CCR5 co-receptor) như entuvirtid và maraviroc.
• Thuốc ức chế HIV integrase strand transfer Inhibitor (INSTI) như raltegravir.

Vì Ganciclovir được bài tiết ở thận thông qua lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận, sử dụng đồng thời valganciclovir với các thuốc kháng virus cùng thải trừ ở ống thận có thể làm thay đổi nổng độ trong huyết tương của Valganciclovir và/hoặc các thuốc dùng chung. Một số ví dụ bao gồm thuốc ức chế nucleosid reverse transcriptase (NRTI) (bao gồm cả những người sử dụng để điều trị HBV) như lamivudin, emtricitabin, tenofovir, adefovir và entecavir. Độ thanh thải thận của ganciclovir cũng có thể bị ức chế do thuốc gây độc thận như cidofovir, foscarnet, NRTI (như tenofovir, adefovir). Sử dụng đồng thời Valganciclovir với bất kỳ thuốc nào trong những thuốc này nên dược xem xét chỉ khi lợi ích nhiếu hơn nguy cơ tiểm ẩn.

Tương tác thuốc tiềm năng khác: Độc tính có thể được gia tăng khi Valganciclovir được điều trị phối hợp với, hoặc được sử dụng ngay trước hoặc sau, các loại thuốc ức chế sự sao chép cùa sự phân chia nhanh chóng quần thể tế bào xảy ra trong tủy xương, tinh hoàn và các lớp phôi của da và niêm mạc đường tiêu hóa. Ví dụ về các loại thuốc là dapson, pentamldln, flucytosin, vincristin, vlnblastin, adriamycin, amphotericin B, kết hợp trimethoprim / Sulpha, chất tương tự nucleosid, hydroxyurea và interferon pegylated / ribavirin (có hoặc không có boceprevir hoặc telaprevir).

Sử dụng đồng thời valganciclovir với tất cả các thuốc này nên dược xem xét chỉ khi lợi ích nhiếu hơn nguy cơ tiếm ẩn

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Một người trưởng thành tử vong do suy tủy nặng (bất sản tủy) sau một vài ngày dùng thuốc với liều ít nhất gấp 10 lần liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân suy thận (giảm độ thanh thải creatinine). Cần lưu ý rằng dùng quá liều valganciclovir cũng có thể làm tăng độc tính ở thận.

Xử trí 

Điều trị triệu chứng.

Thẩm phân máu và cân bằng nước cũng có thể có ích trong việc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương của bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir.