Thuốc uống Warfarin - Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu

Thuốc uống Warfarin - Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu 

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Warfarin

Tên biệt dược thường gặp: Warfarin, Coumadine, Senwar 1, Warfarin 1, Warfarin 2, Warfarin 4, Warfarin 5, Warfarin Sodium Tablets, USP, Zofarin 1 Tablets, Zofarin 5 Tablets,

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, bột pha tiêm.

Các loại hàm lượng: 

Viên nén: 1 mg; 2 mg; 2,5 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7,5 mg; 10 mg warfarin natri.

Bột đông khô warfarin natri, lọ 5 mg, hòa với 2,7 ml nước cất pha tiêm để có dung dịch chứa warfarin natri 2 mg/ml.

3. Chỉ định

• Bệnh tim dễ gây nghẽn mạch: Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), bệnh van hai lá (kèm rung nhĩ), van nhân tạo (nhất là van nhân tạo thế hệ đầu hoặc van cơ học).
• Nhồi máu cơ tim:
• Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do nhồi máu cơ tim biến chứng: Huyết khối nội tâm mạc, loạn năng thất trái nặng, loạn vận động thất trái gây tắc mạch, tiếp nối heparin.
• Dự phòng nhồi máu cơ tim tái phát, trong trường hợp không dung nạp aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi cũng như dự phòng tái phát, tiếp nối heparin.
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
• Dự phòng cục máu đông trong cathete.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K.

Sau khi bắt đầu liệu pháp warfarin, nồng độ trong máu của yếu tố VII hoạt động (nửa đời huyết tương 4 – 7 giờ) bị ức chế đầu tiên, tiếp theo là yếu tố IX (nửa đời huyết tương 20 – 24 giờ) và X (nửa đời huyết tương 48 – 72 giờ) và cuối cùng là yếu tố II (nửa đời huyết tương 60 giờ hoặc lâu hơn). Khi ngừng liệu pháp warfarin hoặc cho vitamin K₁, nồng độ trong máu của các yếu tố đông máu hoạt động phụ thuộc vitamin K trở lại nồng độ trước khi điều trị. Liệu pháp warfarin ngăn cản hình thành cục máu đông khi có ứ trệ và có thể ngăn cục máu đông lan rộng. Thuốc không có tác dụng trực tiếp trên cục máu đông đã hình thành và không có hoặc có rất ít tác dụng đến bệnh sinh của cục huyết khối động mạch do tương tác giữa tiểu cầu và thành mạch bất thường. Vì warfarin tác động đến tổng hợp các yếu tố đông máu liên quan đến cả hai hệ thống đông máu nội và ngoại sinh, nên thuốc đã kéo dài thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin một phần được hoạt hóa (APTT).

Cơ chế tác dụng:

Warfarin natri là thuốc chống đông máu nhóm coumarin, tác dụng gián tiếp, dễ tan trong nước, do vậy có thể dùng tiêm hoặc uống. Warfarin ngăn cản tổng hợp một số yếu tố đông máu ở gan gồm có yếu tố II (prothrombin), VII (proconvertin), IX (yếu tố Chrismas hoặc thành phần thromboplastin huyết tương) và X (yếu tố StuartPrower) bằng cách ức chế tái sinh vitamin K khử, chất này cần thiết để gamma-carboxyl hóa một số phần còn lại của acid glutamic trong protein tiền thân của các yếu tố đông máu đó. Không có vitamin K khử, carboxyl hóa các phần còn lại của acid glutamic ở các yếu tố đông máu II, VII, IX và X không thể tiến hành được và các protein này không thể trở thành được các yếu tố đông máu có hoạt tính.

Warfarin cũng ức chế các protein C và S chống đông máu. Không giống heparin, warfarin không có tác dụng chống đông máu in vitro.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Warfarin natri hấp thu nhanh và rất nhiều ở đường tiêu hóa, nhưng tỷ lệ hấp thu thay đổi rất nhiều giữa các cá thể. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng không làm giảm mức độ hấp thu. Warfarin cũng hấp thu qua da và nhiễm độc nặng đã xảy ra khi tiếp xúc nhiều lần với thuốc diệt chuột chứa warfarin.

Nồng độ đỉnh warfarin trong huyết tương đạt được trong vòng 4 giờ; ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh đạt được 90 phút sau khi uống. Tuy nhiên, nồng độ warfarin trong huyết tương không nhất thiết liên quan đến tác dụng chống huyết khối và không giúp ích gì trong điều chỉnh liều lượng chống đông máu.

Phân bố

99% warfarin gắn vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Nghiên cứu trên động vật cho thấy ngoài gan, thuốc được phân bố vào phổi, lách và thận. Warfarin qua nhau thai và nồng độ thuốc trong huyết tương bào thai có thể bằng nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ. Ớ người, số liệu còn ít, cho thấy thuốc không vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Warfarin được dùng dưới dạng hỗn hợp racemic (triệt quang). R-và S- warfarin được chuyển hóa ở gan. S-warfarin tác dụng mạnh hơn và được chuyển hóa nhanh hơn R-warfarin chủ yếu thông qua CYP2C9 thành các chất chuyển hóa không hoạt tính hoặc có rất ít hoạt tính. CYP2C9 có tính đa dạng về di truyền. Các isoenzym CYP khác tham gia vào chuyển hóa gồm có CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2, và 3A4. Mức độ hoạt tính của CYP2C9 phụ thuộc vào di truyền và thay đổi tùy theo từng người. Người bệnh đồng hợp tử với alen CYP2C9*1 (khoảng 80% người da trắng) có hoạt tính enzym bình thường (nghĩa là người có chuyển hóa mạnh) và các phác đồ điều trị chuấn phù hợp với loại người này. Khoảng 11 hoặc 7% người da trắng có alen CYP2C9*2 thuộc loại người có chuyển hóa trung gian hoặc có alen CYP2C9*3 thuộc loại người có chuyển hóa warfarin kém. Thanh thải của S-warfarin, một dạng thuốc có tác dụng mạnh, bị giảm ở các người này. Do đó, những người bệnh này có tăng nguy cơ chảy máu và chống đông máu quá mức (nghĩa là INR vượt 3) và đòi hỏi phải dùng warfarin liều thấp hơn, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Alen CYP2C9*2 và CYP2C9*3 làm giảm chuyển hóa của warfarin khoảng 30 – 50 và 90%, tương ứng.

Thải trừ

Tới 92% liều uống tìm thấy trong nước tiểu. Rất ít warfarin không biến đổi được bài xuất trong nước tiểu mà chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoặc rất ít hoạt tính. Warfarin qua nhau thai, vào sữa mẹ 

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm đã biết với warfarin hoặc với các dẫn chất khác của coumarin hoặc với một thành phần nào của thuốc.
• Tình trạng dễ xuất huyết (như chảy máu ở đường tiêu hóa, hô hấp hoặc tiết niệu sinh dục; phình mạch; xuất huyết não; sau khi chọc tủy sống và các thủ thuật chuấn đoán hoặc điều trị khác có khả năng gây chảy máu nặng; tiền sử tạng xuất huyết); mới phẫu thuật ở mắt hoặc hệ thần kinh trung ương; gây tê phong bế lớn ở vùng thắt lưng hoặc phẫu thuật lớn.
• Tăng huyết áp ác tính hoặc chưa kiểm soát được.
• Viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng tim, viêm nội tâm mạc nhiễm khuấn bán cấp.
• Tiền sử bị hoại tử do warfarin.
• Người bệnh không tuân thủ dùng thuốc
• Nghiện rượu.
• Tiền sử dễ bị ngã, người bệnh cao tuổi, tâm thần, không kiểm soát được. Tiền sản giật /sản giật; dọa sảy thai, mang thai (trừ mang van nhân tạo cơ học).
• Suy gan nặng.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Trước khi quyết định điều trị bằng warfarin, phải đặc biệt chú ý đến nhận thức của người bệnh vì có những ràng buộc phải thực hiện khi điều trị, như phải tuân thủ uống thuốc đều đặn, đúng giờ, không được quên; phải thực hiện đều đặn xét nghiệm về máu (INR), phải cảnh giác đối với các thuốc phối hợp có thể làm mất cân bằng điều trị. Phải có sổ theo dõi cho người bệnh.
• Phải đặc biệt theo dõi những tháng đầu điều trị, nhất là thời gian mới xuất viện về nhà, vì nguy cơ chảy máu cao.
• Trong khi đang điều trị thấy có chảy máu, cần loại trừ quá liều bằng cách làm INR.
• Phải rất thận trọng đối với người cao tuổi vì thường có nhiều bệnh kết hợp nên thường dùng nhiều thuốc kết hợp, dễ ngã, dễ quên liều và uống nhầm liều. Nguy cơ quá liều, đặc biệt lúc đầu điều trị, phải đặc biệt theo dõi.
• Trong trường hợp suy thận nặng, tránh dùng, nếu dùng, liều đầu tiên phài cho thấp hơn và theo dõi INR nhiều lần hơn. Liều cũng phải điều chỉnh phù hợp và tăng cường theo dõi khi bị suy gan, giảm protein huyết hoặc mắc thêm nhiễm khuấn.
• Trong trường hợp phẫu thuật hay làm thủ thuật, tùy theo nguy cơ của bản thân huyết khối và nguy cơ xuất huyết, cần cân nhắc vẫn tiếp tục dùng thuốc chống đông và duy trì INR trong vùng điều trị thường ngày (2 – 3) và cầm máu tại chỗ hoặc tạm ngừng thuốc chống đông 3 – 4 ngày trước can thiệp, kèm theo dõi INR. Can thiệp khi INR < 1,5 và sau đó cho điều trị lại warfarin trong thời kỳ hậu phẫu và có thể dùng heparin mỗi khi INR < 2 Trong trường hợp phải phẫu thuật bụng cấp cứu, ngay cả phẫu thuật chỉnh hình, hoặc INR mong muốn vẫn cao hơn 2 tối hôm trước khi can thiệp, cho một liều nhỏ vitamin Kj (1 mg uống, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch) cho phép ngay ngày hôm sau có được INR < 1,8. Trong trường hợp cấp cứu cần phải can thiệp rất nhanh, dùng dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (Kaskadil). Trong một số trường hợp có nguy cơ huyết khối cao, chẳng hạn trường hợp tai biến huyết khối dưới một tháng, cho ngừng warfarin và theo dõi INR và cho heparin tĩnh mạch hoặc dưới da ngay khi INR < 2. Can thiệp có thể thực hiện sau khi ngừng heparin. Sau can thiệp lại cho rất nhanh trở lại heparin tĩnh mạch và kéo dài cho tới khi dùng warfarin đạt được INR > 2.
• Trong khi dùng warfarin, tránh tiêm bắp vì có nguy cơ tụ máu. Trong trường hợp thiếu hụt bấm sinh đã biết về protein C hoặc S, dùng warfarin bao giờ cũng phải dùng heparin hỗ trợ và trong trường hợp thiếu nhiều protein C (< 20%), truyền dung dịch đậm đặc protein C
• Cung cấp vitamin K trong chế độ ăn phải đều đặn đế không làm rối loạn cân bằng của INR. Một số thức ăn giàu vitamin K: Cà chua, rau diếp, cải bắp, súp lơ.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Liệu pháp chống đông máu được dùng trong thời kỳ mang thai đế phòng và điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc ở người bệnh mang van tim nhân tạo cơ học, đế phòng và điều trị nghẽn mạch toàn thân. Chống đông máu (bằng heparin hoặc một heparin trọng lượng phân tử thấp) cũng được dùng phối hợp với aspirin đế dự phòng mất thai ở nữ có kháng thế kháng phospholipid và đã có tiền sử mất thai trước. Nếu cần phải dùng liệu pháp chống đông máu cho người mang thai, thường được khuyến cáo dùng heparin không phân đoạn hoăc heparin trọng lượng phân tử thấp, vì các thuốc này không qua nhau thai. Tuy vậy, ít nhất có một heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin) có liên quan với tử vong mẹ và thai nhi ở một số người mang thai mang van tim nhân tạo được dự phòng huyết khối bằng heparin trọng lượng phân tử thấp này.

Warfarin thường chống chỉ định dùng khi mang thai. Warfarin và các chất chống đông máu thuộc nhóm coumarin qua được hàng rào nhau thai và gây loạn dưỡng sụn xương có chấm vôi, chảy máu và thai chết lưu. Warfarin còn làm tăng nguy cơ xuất huyết ở người mẹ trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.

Có nhiều chứng cứ cho thấy warfarin chỉ gây bệnh cho phôi khi dùng giữa tuần 6 – 12 thai kỳ và thuốc có thế không gây bệnh cho phôi nếu tránh dùng warfarin trong 6 tuần đầu thai kỳ. Warfarin được khuyên tránh dùng trong các tuần 6 – 12 thai kỳ và gần thời gian đủ tháng (đế tránh chống đông máu ở thai nhi). Người bệnh nữ phải cho thầy thuốc biết có dự định mang thai hay không. Nếu mang thai trong khi đang dùng warfarin, phải biết có nguy cơ tiềm ấn cho thai nhi. Nếu phụ nữ uống thuốc chống đông máu lâu dài vẫn muốn có thai, có 2 lựa chọn: 1/ làm test có thai thường xuyên, nếu thấy có thai, thay thế bằng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp. 2/ thay thế warfarin bằng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp trước khi có thai. Lựa chọn thứ nhất thường được ưa dùng vì thuận tiện và cũng tỏ ra an toàn. Lựa chọn hai an toàn hơn đối với thai nhi nhưng người mẹ phải tăng thời gian tiếp xúc với heparin và do đó tăng nguy cơ bị loãng xương do heparin.

Cho con bú

Warfarin không bài tiết qua sữa mẹ nên dùng được cho người cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Phải rất thận trọng khi dùng các thuốc chống đông máu đường uống, phối hợp với các thuốc khác.

• Thuốc làm tăng tác dụng của warfarin: Amiodaron, amitryptylin/nortriptylin, steroid lam đồng hda, azapropazon, bezafibrat, cefamandol, cloral hydrat, cloramphenicol, cimetidin, clofibrat, co- trimoxazol, danazol, dextropropoxyphen, dextrothyroxin, dipyridamol, erythromycin, feprazon, latamoxef, metronidazol, miconazol, neomycin, oxyphenbutazon, glucagon, phenformin, phenylbutazon, phenyramidol, quinidin, salicylat, sulfonamid (vi du: sulfaphenazol, sulfinpyrazon), tamoxifen, tolbutamid va triclofos, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, urokinase, vitamin E, vaccin chống cúm.

• Thuốc làm giảm tác dụng của warfarin: Rượu (nghiện rượu), aminoglutethimid, barbiturat, carbamazepin, ethclorvynol, glutethimid, griseofulvin, dicloralphenazon, methaqualon, primidon, rifampicin thuốc ngừa thai loại uống chứa oestrogen, spironolacton, sucralfat, vitamin K.

• Thuốc làm tăng hoặc giảm tác dung của warfarin: phenytoin, ACTH, corticoid.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Nguy cơ chảy máu / xuất huyết.

Xử trí 

Xử trí quá liều trong khi điều trị warfarin, phải dựa vào nửa đời của từng biệt dược, chỉ định (đặc biệt trường hợp van tim cơ học, tránh điều trị nhanh quá) và các đặc điểm riêng của người bệnh (tuổi, nguy cơ chảy máu…). Các biện pháp xử lý phải từ từ để tránh gây nguy cơ huyết khối.

Xử lý phụ thuộc vào INR và các dấu hiệu chảy máu nếu có:

• Nếu INR trên vùng điều trị nhưng dưới 5 và nếu người bệnh không xuất huyết hoặc không cần phải can thiệp nhanh trước khi phẫu thuật: Bỏ liều sau. Ngay khi INR mong muốn đạt được, cho lại warfarin với liều thấp hơn. Nếu INR rất gần với INR mong muốn, giảm trực tiếp liều hàng ngày, không bỏ thuốc.
• Nếu INR > 5 nhưng < 9 và người bệnh không có biểu hiện xuất huyết ngoài rất ít (chảy máu lợi, mũi do kích thích): Nếu không có yếu tố nguy cơ chảy máu, bỏ 1 hoặc 2 lần uống thuốc, đo nhiều lần hơn INR và cho uống lại với liều thấp hơn ngay khi đạt được INR mong nuốn. Nhưng nếu người bệnh có các nguy cơ xuất huyết khác, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K: Hoặc uống 1 – 2,5 mg hoặc truyền tĩnh mạch chậm 0,5 – 1 mg trong 1 giờ.
• Nếu INR > 9, không xuất huyết, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K: hoặc cho uống 3 – 5 mg hoặc cho truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, như vậy cho phép làm giảm INR trong 24 – 48 giờ, sau đó cho lại warfarin với liều thấp hơn. Theo dõi thường xuyên INR và nếu cần cho lại vitamin K.
• Nếu cần phải điều trị nhanh trong trường hợp xuất huyết nặng hoặc quá liều nặng warfarin (thí dụ INR > 20), tiêm tĩnh mạch chậm vitamin K một liều 10 mg, kết hợp tùy theo tính chất cấp cứu với huyết tương tươi đông lạnh hoặc với dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (kasskadil). Vitamin K có thể cho lặp lại cách nhau 12 giờ.

Sau điều trị bằng vitamin K liều cao, phải mất một thời gian để warfarin có tác dụng trở lại. Nếu phải điều trị warfarin lại, phải tính đến giai đoạn chuyển tiếp bằng heparin.

Nếu ngộ độc ngẫu nhiên ngoài điều trị warfarin, mức độ ngộ độc phải được đánh giá dựa vào mức INR và có biến chứng xuất huyết không. INR phải được thực hiện nhiều ngày liên tiếp (2 – 5 ngày), phải tính đến nửa đời kéo dài do warfarin được hấp thu. Ngay khi INR thay đổi, vitamin K có thể điều chỉnh tác dụng chống đông máu