Thuốc, hoạt chất

Thuốc viên Bedaquilin - Điều trị lao kháng thuốc

Thuốc viên Bedaquilin - Điều trị lao kháng thuốc

Thuốc viên Bedaquilin - Điều trị lao kháng thuốc

Thông tin dành cho chuyên gia


Bedaquilin được sử dụng đặc hiệu để điều trị bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB) khi không thể sử dụng các phương pháp điều trị khác. 

Nguồn gốc: Bedaquilin, được phát triển bởi Janssen Pharmaceuticals và bán dưới tên thương mại là Sirturo, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh lao phổi đang hoạt động .Bedaquilin đã được chấp thuận cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2012 và đây là loại thuốc chống lao đầu tiên được phê duyệt trong bốn thập kỷ qua. Bedaquilin nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Chi phí cho sáu tháng điều trị là khoảng $ 900 USD ở các nước có thu nhập thấp, $ 3,000 USD ở các nước có thu nhập trung bình, và $ 30,000 USD ở các nước thu nhập cao.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx


1. Tên hoạt chất

Bedaquiline fumarat

Tên biệt dược thường gặp: SIRTURO 

Thuốc viên Bedaquilin - Điều trị lao kháng thuốc


2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén 

Các loại hàm lượng: Viên nén 100mg


3. Chỉ định

Bedaquilin được chỉ định sử dụng như một phần của phác đồ phối hợp thích hợp cho bệnh lao phổi đa kháng (MDR-TB) ở người lớn và bệnh nhân vị thành niên (12 tuổi đến dưới 18 tuổi và cân nặng ít nhất 30 kg) khi các phác đồ điều trị cũ không hiệu quả.


4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng khuẩn. Thuốc điều trị bệnh lao.

Bedaquilin có hoạt tính chống lại Mycobacterium tuberculosis với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với các chủng nhạy cảm với thuốc cũng như kháng thuốc (đa kháng thuốc bao gồm các chủng kháng thuốc trước, các chủng kháng thuốc rộng rãi) trong khoảng ≤ 0,008- 0,12 mg / l. Chất chuyển hóa N -monodesmethyl (M2) không được cho là đóng góp đáng kể vào hiệu quả lâm sàng do tiếp xúc trung bình thấp hơn (23% đến 31%) ở người và hoạt tính kháng khuẩn thấp hơn (thấp hơn 3 đến 6 lần) so với hợp chất gốc.

Hoạt động diệt khuẩn nội bào của bedaquilin trong đại thực bào phúc mạc sơ cấp và trong dòng tế bào giống đại thực bào lớn hơn hoạt động ngoại bào của nó. Bedaquilin cũng có tác dụng diệt khuẩn đối với trực khuẩn lao không hoạt động (không sao chép). Trong mô hình chuột nhiễm lao, bedaquilin đã chứng minh các hoạt động diệt khuẩn và khử trùng.

Bedaquilin có tác dụng kìm khuẩn đối với nhiều loài vi khuẩn mycobacteria khác không phải lao: Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei và các loài không phải Mycobacteria được coi là vốn đã đề kháng với bedaquilin.

Cơ chế hoạt động:

Bedaquilin đặc biệt ức chế tổng hợp ATP (adenosin 5'-triphosphat) của mycobacterium, một loại enzyme thiết yếu để tạo ra năng lượng ở Mycobacterium tuberculosis . Sự ức chế ATP synthase dẫn đến tác dụng diệt khuẩn đối với cả trực khuẩn lao tái bản và không tái tạo.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Nồng độ tối đa trong huyết tương (C max ) thường đạt được vào khoảng 5 giờ sau khi dùng liều. max và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương (AUC) tăng tương ứng với liều cao nhất được nghiên cứu (700 mg đơn liều và 400 mg đa liều một lần mỗi ngày).

 Dùng bedaquilin với thức ăn làm tăng sinh khả dụng tương đối lên khoảng 2 lần so với dùng trong điều kiện nhịn ăn.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương của bedaquilin là> 99,9% ở tất cả các loài được thử nghiệm, kể cả người. Liên kết với protein huyết tương của chất chuyển hóa N -monodesmethyl (M2) ở người ít nhất là 99,8%. 

Ở động vật, bedaquilin và chất chuyển hóa N -monodesmethyl (M2) có hoạt tính của nó được phân bố rộng rãi đến hầu hết các mô, tuy nhiên, khả năng hấp thu ở não thấp.

Chuyển hóa

CYP3A4 là isoenzyme CYP chính tham gia in vitro vào quá trình chuyển hóa bedaquilin và sự hình thành chất chuyển hóa N -monodesmethyl (M2).

Thải trừ

Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, phần lớn liều dùng được thải trừ qua phân. Sự bài tiết qua nước tiểu của bedaquilin không đổi là <0,001% liều dùng trong các nghiên cứu lâm sàng, cho thấy độ thanh thải qua thận của hoạt chất không thay đổi là không đáng kể. Sau khi đạt đến C tối đa , nồng độ bedaquilin giảm theo cấp số nhân. 

Thời gian bán thải cuối cùng trung bình của cả bedaquilin và chất chuyển hóa N -monodesmethyl có hoạt tính (M2) là khoảng 5 tháng (dao động từ 2 đến 8 tháng). Giai đoạn thải trừ đầu cuối kéo dài này có thể phản ánh sự giải phóng chậm của bedaquilin và M2 từ các mô ngoại vi.

* Nhi khoa

Mức độ phơi nhiễm trung bình trong huyết tương của bedaquilin (AUC 168h ) ở tuần thứ 24 được dự đoán là 178 µg * h / mL (khoảng thời gian dự đoán 90%: 55,8-383 µg * h / mL) ở thanh thiếu niên từ 12 đến dưới 18 tuổi và cân nặng ở ít nhất 30 kg nhận được phác đồ liều dành cho người lớn (400 mg x 1 lần / ngày trong 2 tuần đầu và 200 mg x 3 lần / tuần trong 22 tuần tiếp theo). Ở thanh thiếu niên cân nặng từ 30 đến 40 kg, mức phơi nhiễm trung bình trong huyết tương của bedaquilin (AUC 168h ) ở tuần thứ 24 được dự đoán là cao hơn (trung bình: 224 µg * h / mL; khoảng thời gian dự đoán 90%: 77,4-474 µg * h / mL ) so với bệnh nhân người lớn. Mức độ phơi nhiễm trung bình trong huyết tương của bedaquilin (AUC 168h ) ở tuần thứ 24 ở người lớn được dự đoán là 127 µg * h / mL (khoảng thời gian dự đoán 90%: 39,7-249 µg * h / mL).

Dược động học của Bedaquilin ở bệnh nhi dưới 14 tuổi hoặc cân nặng dưới 38 kg chưa được đánh giá.

* Người già

Dữ liệu lâm sàng hạn chế (n = 2) về việc sử dụng Bedaquilin ở bệnh nhân lao từ 65 tuổi trở lên.

Trong một phân tích dược động học quần thể bệnh nhân lao (từ 18 tuổi đến 68 tuổi) thì tuổi không thấy ảnh hưởng đến dược động học của bedaquilin.


5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén 100 mg (Mỗi viên chứa bedaquilin fumarat tương đương với 100 mg bedaquilin).

Liều lượng khuyến cáo của Bedaquilin được hiển thị trong bảng dưới đây.

Dân số

Khuyến nghị về liều lượng

Người lớn (18 tuổi trở lên)

• Tuần 1-2: 400 mg (4 viên 100 mg) một lần mỗi ngày

• Tuần 3-24: 200 mg (2 viên 100 mg) ba lần mỗi tuần (cách nhau ít nhất 48 giờ).

Thanh thiếu niên (từ 12 tuổi đến dưới 18 tuổi và nặng ít nhất 30 kg)

Tổng thời gian điều trị là 24 tuần. Dữ liệu về thời gian điều trị dài hơn rất hạn chế. Ở những bệnh nhân kháng thuốc nhiều, trong đó Bedaquilin được coi là cần thiết sau 24 tuần để được điều trị khỏi bệnh, thời gian điều trị dài hơn chỉ có thể được xem xét tùy từng trường hợp và được giám sát an toàn chặt chẽ 

5.2. Chống chỉ định

  • Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

  • Bedaquilin chỉ được sử dụng trong một phác đồ kết hợp thích hợp để điều trị lao đa kháng thuốc theo khuyến cáo của các hướng dẫn chính thức, chẳng hạn như của WHO, để ngăn ngừa sự phát triển của tình trạng kháng với bedaquilin.

  • Bedaquilin kéo dài khoảng QTc. Nên đo điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị và ít nhất hàng tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng bedaquilin.

  • Nên tránh dùng các sản phẩm thuốc và rượu gây độc cho gan khác khi dùng Bedaquilin, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy giảm dự trữ ở gan.

  • Bedaquilin (SIRTURO) chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase toàn phần hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Bedaquilin có thể có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Chóng mặt đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng bedaquilin và cần được xem xét khi đánh giá khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân

5.4. Tác dụng không mong muốn

Các phản ứng có hại của thuốc đối với SIRTURO được xác định từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb tổng hợp (cả có kiểm soát và không kiểm soát, C208 và C209) bao gồm 335 bệnh nhân người lớn được sử dụng SIRTURO kết hợp với phác đồ điều trị bệnh lao. Cơ sở đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa các phản ứng có hại của thuốc và SIRTURO không bị giới hạn trong các thử nghiệm này, mà còn dựa trên việc xem xét dữ liệu an toàn ở Giai đoạn I và Giai đoạn IIa tổng hợp ở người lớn. Các phản ứng có hại của thuốc thường xuyên nhất (> 10,0% bệnh nhân) khi điều trị với SIRTURO trong các thử nghiệm có đối chứng là buồn nôn (35,3% ở nhóm SIRTURO so với 25,7% ở nhóm giả dược), đau khớp (29,4% so với 20,0%), đau đầu ( 23,5% so với 11,4%), nôn (20,6% so với 22,9%) và chóng mặt (12,7% so với 11,4%).

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

  • (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
  • (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
  • (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
  • (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
  • (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
  • (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quanTDKMM(1)(2)(3)(4)(5)(6)
Chung       
Hệ miễn dịchPhản ứng dị ứng     x
Sốc phản vệ     x
Hệ thần kinhKích động, mất phối hợp, rối loạn tâm thần và / hoặc ảo giác (đặc biệt với liều lượng cao hơn), tăng thân nhiệt     x
Phản ứng loạn thần     x
Co giật, buồn ngủ     x
Nhức đầu, chóng mặt, bồn chồn, mất điều hòa.x    x
Chuyển hóa       
MắtRối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng)     x
Tim
 
Điện tâm đồ QT kéo dài x    
Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp     x
Mạch máuGiãn mạch      x
Hệ máu và hạch bạch huyết      x
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thấtGiảm tiết dịch phế quản     x
Hệ tiêu hóaBuồn nôn, nôn.x     
Tiêu chảy x    
Da và mô dưới daAnhidrosis, mày đay, phát ban      x
Cơ, xươngĐau khớp, đau cơ.x     
Thận và tiết niệuỨc chế sự kiểm soát phó giao cảm của bàng quang, bí tiểu      x
Gan Transaminase tăng, AST tăng, ALT tăng, men gan tăng, chức năng gan bất thường x    
Khác       

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Có một số dữ liệu hạn chế về việc sử dụng Bedaquilin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với độc tính sinh sản.

Tránh sử dụng Bedaquilin trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích của liệu pháp được coi là lớn hơn nguy cơ.

Cho con bú

Người ta không biết liệu bedaquilin hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do khả năng xảy ra phản ứng có hại ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, nên phải đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng / bỏ liệu pháp. 

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu trên người về ảnh hưởng của bedaquilin đối với khả năng sinh sản. Ở chuột cái, không có ảnh hưởng đến giao phối hoặc khả năng sinh sản khi điều trị bằng bedaquilin, tuy nhiên một số ảnh hưởng đã được quan sát thấy ở chuột đực.

5.6. Tương tác thuốc

Chất cảm ứng CYP3A4

Có thể giảm tác dụng điều trị của Bedaquilin khi dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4 (VD: efavirenz, etravirin, rifamycins bao gồm rifampicin, rifapentin và rifabutin, carbamazepin, phenytoin,..)

Thuốc ức chế CYP3A4

Tác dụng điều trị của Bedaquilin có thể tăng lên khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 (VD: ketoconazol).

Các sản phẩm thuốc chống lao khác

Việc sử dụng đồng thời bedaquilin với isoniazid / pyrazinamid trong thời gian ngắn ở đối tượng người lớn khỏe mạnh không dẫn đến những thay đổi liên quan về mặt lâm sàng khi phơi nhiễm (AUC) với bedaquilin, isoniazid hoặc pyrazinamid. Không cần điều chỉnh liều isoniazid hoặc pyrazinamid khi dùng chung với bedaquilin.

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân bị Mycobacterium tuberculosis đa kháng thuốc , không quan sát thấy tác động lớn của việc dùng đồng thời bedaquilin lên dược động học của ethambutol, kanamycin, pyrazinamide, ofloxacin hoặc cycloserin.

Các sản phẩm thuốc kháng vi rút

Trong một nghiên cứu tương tác giữa bedaquilin liều đơn và lopinavir / ritonavir đa liều ở người lớn, phơi nhiễm (AUC) với bedaquilin đã tăng lên 22% [90% CI (11; 34)]. Có thể quan sát thấy tác dụng rõ rệt hơn khi điều trị với bedaquilin đồng thời với lopinavir / ritonavir kéo dài. 

Sử dụng đồng thời bedaquilie đơn liều và nevirapin đa liều ở người lớn không dẫn đến những thay đổi liên quan về mặt lâm sàng khi tiếp xúc với bedaquilin.

Các sản phẩm thuốc kéo dài khoảng QT

Có thông tin hạn chế về khả năng tương tác dược lực học giữa bedaquilin và các sản phẩm thuốc kéo dài khoảng QT. Trong một nghiên cứu tương tác giữa bedaquilin và ketoconazol ở người lớn, tác dụng lớn hơn trên QTc đã được quan sát thấy sau khi dùng liều lặp lại với bedaquilin và ketoconazol kết hợp so với sau khi dùng nhiều lần với các sản phẩm thuốc riêng lẻ. Không thể loại trừ tác dụng phụ hoặc hiệp đồng kéo dài QT của bedaquilin khi dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc khác làm kéo dài khoảng QT và nên theo dõi thường xuyên.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Các trường hợp quá liều cấp tính cố ý hoặc ngẫu nhiên với bedaquilin không được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong một nghiên cứu ở 44 đối tượng người lớn khỏe mạnh nhận một liều 800 mg Bedaquilin, các phản ứng có hại phù hợp với những phản ứng đã quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng ở liều khuyến cáo.

Xử trí 

Không có kinh nghiệm về điều trị quá liều cấp tính với Bedaquilin. Các biện pháp chung để hỗ trợ các chức năng sống cơ bản bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và theo dõi điện tâm đồ (khoảng QT) .

Vì bedaquiline liên kết nhiều với protein, nên thẩm tách không có khả năng loại bỏ đáng kể bedaquiline khỏi huyết tương. Theo dõi lâm sàng cần được xem xét.

Đang xem: Thuốc viên Bedaquilin - Điều trị lao kháng thuốc

Viết bình luận

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.
0 sản phẩm
0₫
Xem chi tiết
0 sản phẩm
0₫
Đóng