Thuốc viên Lovastatin - Thuốc hạ lipid máu
Thông tin dành cho chuyên gia
Lovastatin là một chất ức chế HMG-CoA reductase được sử dụng để giảm cholesterol LDL và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và các tình trạng liên quan, bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ. |
Nguồn gốc: Lovastatin là một loại thuốc hạ lipid máu và chất chuyển hóa của nấm có nguồn gốc tổng hợp từ sản phẩm lên men của Aspergillus terreus. Lovastatin được cấp bằng sáng chế vào năm 1979 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1987. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Lovastatin
Tên biệt dược thường gặp: Lovastatin, Lovastatin Domesco, Dolopina, Vastanic, Hanlotin tab, Lovacol, Rovacor, Lovarem Tablets, Lowsta,...
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nén, viên nang.
Các loại hàm lượng:
Viên nén/nang 10 mg, 20 mg, 40 mg.
3. Chỉ định
Dự phòng tiên phát ở bệnh nhân có LDL-cholesterol (bình thường hoặc cao trung bình) và HDL-cholesterol dưới mức trung bình nhằm giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp (như nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định), giảm nguy cơ phẫu thuật tái tạo mạch vành tim.
Làm chậm tiến triển xơ vữa mạch vành ở bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng bệnh động mạch vành tim.
Tăng cholesterol máu tiên phát và rối loạn lipid máu hỗn hợp ở người lớn (tăng cholesterol máu gia đình và các nguyên nhân khác) và ở trẻ em > 10t. (tăng cholesterol máu gia đình và tiền sử gia đình bệnh tim mạch không kiểm soát được bằng chế độ ăn uống).
Rối loạn lipid máu gia đình nhẹ hoặc tăng cholesterol máu kết hợp các bệnh (tiểu đường, tim mạch, ghép thận, hội chứng thận hư do tăng lipid máu, phẫu thuật hồi tràng).
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin.
Lovastatin có cấu trúc tương tự như HMG, một nhóm thế của chất nền nội sinh của HMG-CoA reductase. Lovastatin là một tiền chất được kích hoạt in vivo thông qua quá trình thủy phân vòng lacton để tạo thành-hydroxyacid. Vòng lacton bị thủy phân bắt chước chất trung gian tứ diện được tạo ra bởi reductase cho phép tác nhân liên kết với chất khử HMG-CoA với ái lực lớn hơn 20.000 lần so với cơ chất tự nhiên của nó. Phần bicyclic của lovastatin liên kết với coenzyme Một phần của vị trí hoạt động.
Cơ chế tác dụng:
Statin thuộc nhóm thuốc điều hòa lipid huyết. Statin còn gọi là thuốc ức chế HMG-CoA reductase, vì thuốc ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, một tiền thân sớm của cholesterol.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Qua đường tiêu hóa. Thuốc trải qua chuyển hóa lần đầu ở gan, là nơi tác động đầu tiên. Do đó sinh khả dụng của thuốc trong vòng tuần hoàn lớn là thấp và thay đổi. Độ hấp thu của lovastatin được ước lượng liên quan đến liều tiêm tĩnh mạch trung bình khoảng 30% liều uống. Độ hấp thu giảm khoảng 30% khi uống lúc dạ dày rỗng so với khi có thức ăn.
Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 24 giờ
Thời gian tác động: 4 đến 6 tuần sau khi ngưng điều trị liên tục
Phân bố
Khả năng gắn với protein huyết tương cao (95%).
Chuyển hóa
Lovastatin bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa acid beta-hydroxy có hoạt tính. Còn có 3 chất chuyển hóa khác cũng được phân lập.
Thải trừ
Chủ yếu qua phân là phần thuốc chủ yếu không hấp thụ chiếm 83% liều dùng theo đường uống. 10% thuốc được thải trừ qua đường thận.
Thời gian bán hủy: 3 giờ.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén/nang 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Liều thông thường người lớn:
- Khởi đầu 20 mg, một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối.
- Điều chỉnh liều 4 tuần một lần, nếu cần và nếu dung nạp được.
- Liều duy trì 20 – 80 mg, mỗi ngày uống một lần hoặc hai lần, vào bữa ăn.
- Ghi chú: ở người bệnh đang điều trị ức chế miễn dịch, nên bắt đầu dùng lovastatin với liều 10 mg mỗi ngày và không vượt quá 20 mg/ngày.
- Giới hạn kê đơn cho người lớn: Cao nhất là 80 mg mỗi ngày.
Phối hợp thuốc:
- Các statin và nhựa gắn acid mật (cholestyramin, colestipol) có cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau; phối hợp các nhóm thuốc này có tác dụng cộng lực trên cholesterol LDL. Khi dùng các statin cùng với nhựa gắn acid mật, thí dụ cholestyramin, phải uống statin vào lúc đi ngủ, 2 giờ sau khi uống nhựa để tránh tương tác rõ rệt do thuốc gắn vào nhựa. Hạn chế phối hợp statin với các thuốc hạ lipid khác vì khả năng tăng nguy cơ bệnh cơ.
Lưu ý:
- Người bệnh cần theo chế độ ăn ít cholesterol, trước khi uống thuốc ức chế HMG-CoA reductase và phải tiếp tục duy trì chế độ ăn này trong suốt thời gian điều trị.
- Điều chỉnh liều lượng statin theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần, cho tới khi đạt nồng độ cholesterol LDL mong muốn, hoặc khi đạt liều tối đa.
- Nước ép bưởi làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin, lovastatin, simvastatin. Tăng nguy cơ bệnh cơ.
5.2. Chống chỉ định
- Quá mẫn với các chất ức chế HMG-CoA reductase hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phấm.
- Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dang mà không giải thích được.
- Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol máu bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholestrol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.
- Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống statin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần giới hạn bình thường). Khi ngừng thuốc ở những người bệnh này, nồng độ transaminase thường hạ từ từ trở về mức trước điều trị. Một vài người trong số người bệnh này trước khi điều trị với statin đã có những kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc uống nhiều rượu. Vì vậy cần tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và sau đó chỉ làm lại khi lâm sàng có chỉ định (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xay ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.
- Tiêu cơ vân nặng hoặc gây tử vong đã xẩy ra với tất cả các statin tuy hiếm. Định lượng nồng độ CK huyết thanh trước khi bắt đầu liệu pháp statin được một số chuyên gia khuyến cáo, đặc biệt đối với người bệnh có nguy cơ cao nhiễm độc cơ xương (người cao tuổi, người da đen, người dùng phối hợp với thuốc độc cho cơ, suy giảm chức năng thận, suy giáp) để giúp chẩn đoán bệnh cơ ở người bệnh sau này có tác dụng phụ; tuy nhiên, không khuyến cáo giám sát thường quy nồng độ CK huyết thanh khi không có biểu hiện lâm sàng.
- Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan toả, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và/hoặc có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 10 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (3 – 10 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
- Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
- Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Nói chung statin dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác. Tần số ADR ở mọi statin tương tự như nhau.
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
Hệ miễn dịch | Phản ứng lupus ban đỏ | x | |||||
Hệ thần kinh | Đau đầu, chóng mặt, mất ngủ. Suy nhược | x | |||||
Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn). | x | ||||||
Chuyển hóa và nội tiết | Tăng HbA1, tăng đường huyết | x | |||||
Mắt | Nhìn mờ | x | |||||
Mạch máu | Phù mạch, viêm mạch | x | |||||
Hệ máu và hạch bạch huyết | Giảm tiểu cầu | x | |||||
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho. | x | |||||
Hệ tiêu hóa | Rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. | x | |||||
Da và mô dưới da | Nổi mày đay, phát ban | x | |||||
Gan, mật | Tăng men gan (>3 lần giới hạn trên bình thường), chức năng gan bất thường | x | |||||
Viêm gan, tắc mật. | x |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.
Cho con bú
Nhiều statin phân bố vào sữa. Do tiềm năng có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ đang bú sữa mẹ, nên chống chỉ định dùng statin ở người cho con bú.
Khả năng sinh sản
Chưa có thông tin.
5.6. Tương tác thuốc
- Hay gặp viêm cơ và tiêu cơ vân hơn ở người bệnh điều trị phối hợp statin với cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol (do ức chế cytochrom CYP3A4), hoặc với niacin ở liều hạ lipid (> 1 g/ngày), các dẫn chất acid fibric khác ngoài gemfibrozil (như fenofibrat), colchicin.
- Rifampin làm giảm nồng độ atorvastatin khi phối hợp với nhau. Nhà sản xuất atorvastatin cho rằng nếu phối hợp 2 thuốc, các thuốc đó phải cho cùng một lúc, vì cho atorvastatin sau khi cho rifampin làm giảm nhiều nồng độ atorvastatin huyết tương.
- Thuốc ức chế protease HIV (kháng retrovirus): Phối hợp một số statin (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với thuốc ức chế protease HIV (amprenavir, atazanavir, darnnavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) có thể làm tăng nồng độ các thuốc hạ lipid huyết trong huyết tương làm tăng tác dụng hoặc gây độc cho cơ và/hoặc tiêu cơ vân. Chống chỉ định dùng phối hợp các thuốc ức chế protease HIV với lovastatin hoặc simvastatin. Tránh dùng phối hợp atorvastatin với tipranavir được tăng cường bằng ritonavir.
- Thuốc không phải nucleosid ức chế enzym sao chép ngược (kháng retrovirus): Phối hợp một số statin (như atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với một số thuốc không phải nucleosid ức chế enzym sao chép ngược (efavirenz, etravirin, nevirapin) có thể làm thay đổi nồng độ thuốc hạ lipid huyết trong huyết tương. Phối hợp efavirenz với atorvastatin, pravastatin, hoặc simvastatin làm giảm AUC của thuốc hạ lipid huyết. Thuốc hạ lipid huyết phải điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng lipid (cho tới liều tối đa khuyến cáo).
- Thuốc ức chế protease HCV (kháng retrovirus): Phối hợp một số statin (như atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với boceprevir hoạc telaprevir làm tăng nồng độ thuốc hạ lipid huyết trong huyết tương, dẫn đến tăng nguy cơ độc tính (như độc cho cơ, và/hoặc tiêu cơ vân). Chống chỉ định phối hợp boceprevir hoặc telaprevir với lovastatin hoặc simvastatin.
- Amiodaron: Amiodaron được CYP-450 (chủ yếu CYP3A4) chuyển hóa. Ngoài ra, amiodaron ức chế hoạt tính của CYP3A4 và có tiềm năng tương tác với thuốc cũng được chuyển hóa bởi enzym này. Nhà sản xuất lovastatin và simvastatin khuyến cáo nên giảm liều các statin này.
- Diltiazem: Làm tăng nồng độ atorvastatin, lovastatin, simvastatin trong huyết tương, có nguy cơ tiêu sợi cơ, suy thận.
- Verapamil: Phối hợp với simvastatin có thể làm tăng nồng độ simvastatin, nguy cơ bệnh cơ.
- Diclofenac: Phối hợp với fluvastatin làm tăng nồng độ đỉnh huyết tương hoặc AUC (diclofenac: 60 – 25%; fluvastatin: 80 – 50%). Tầm quan trọng về lâm sàng chưa rõ.
- Nước ép bưởi: Vì có thể tăng nguy cơ độc cho cơ khi nồng độ lovastatin và simvastatin tăng cao nên nhà sản xuất khuyến cáo tránh dùng phối hợp các statin đó với nước ép bưởi một lượng lớn (trên 250 ml nước ép).
- Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. Phải xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng statin và theo dõi thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để bảo đảm không có thay đổi nhiều về thời gian prothrombin.
- Các nhựa gắn acid mật có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.
- Mặc dù không tiến hành các nghiên cứu về tương tác thuốc trong lâm sàng, nhưng không thấy có biểu hiện tương tác có hại có ý nghĩa lâm sàng khi dùng statin cùng với các chất ức chế enzym chuyển angiotensin, các thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, thuốc lợi tiểu và thuốc chống viêm không steroid.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
5 người tình nguyện khỏe mạnh đã dùng 200 mg lovastatin liều đơn mà không có phản ứng phụ lâm sàng đáng kể nào. Vài trường hợp dùng quá liều đã được báo cáo: không có bệnh nhân nào có những triệu chứng đặc trưng, tất cả các bệnh nhân đều khỏi và không kèm theo di chứng. Liều tối đa dùng là 5-6 g.
Cho đến khi ghi nhận được những phản ứng không mong muốn khác, không nên sử dụng quá liều lovastatin.
Xử trí
Nếu xảy ra quá liều, cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do gắn kết mạnh với protein huyết tương, thấm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải statin.
Viết bình luận