Thuốc viên Nilotinib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thuốc viên Nilotinib - Thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Nilotinib (dưới dạng hydrochlorid monohydrat)

Tên biệt dược thường gặp: Tasigna, Nilotinib.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nang

Các loại hàm lượng: Viên nang 150 mg, 200 mg, 400 mg.

3. Chỉ định

• Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
• Điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc trên bệnh nhân người lớn kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị ung thư. Thuốc ức chế protein-tyrosin kinase.

Nilotinib có ít hoặc không có tác dụng chống lại đa số các protein kinase khác đã được kiểm tra, bao gồm SRC, ngoại trừ các kinase có thụ thể với PDGF, KIT, CSF-1R, DDR và Ephrin mà nó ức chế ở nồng độ trong khoảng đạt được sau khi dùng đường uống với liều điều trị được khuyến cáo để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn.

Cơ chế tác dụng:

Nilotinib là một chất ức chế mạnh và chọn lọc hoạt tính của ABL tyrosin kinase của BCR-ABL oncoprotein ở các dòng tế bào và chủ yếu ở trong tế bào bệnh bạch cầu có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Thuốc gắn kết mạnh với vị trí gắn ATP theo cách là một chất ức chế mạnh BCR-ABL wild-type và vẫn có hoạt tính chống lại 32/33 thể đột biến của BCR-ABL kháng imatinib. Kết quả của hoạt động sinh hóa này là nilotinib ức chế chọn lọc sự tăng sinh và thúc đẩy tế bào chết (theo chương trình) ở các dòng tế bào phụ thuộc BCR-ABL và chủ yếu trong tế bào bệnh bạch cầu với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML). Trong mô hình chuột bị bệnh bạch cầu tủy mạn, nilotinib dùng liều đơn làm giảm gánh nặng khối u và kéo dài sự sống sót sau khi dùng đường uống.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Nồng độ đỉnh của nilotinib đạt được sau khi uống 3 giờ. Sự hấp thu nilotinib sau khi uống khoảng 30%. Sinh khả dụng tuyệt đối của nilotinib chưa được xác định. Khi so sánh với dung dịch uống (pH=1,2 đến 1,3), sinh khả dụng tương đối của viên nang nilotinib khoảng 50%. 

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng lên 112% và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của nilotinib tăng 82% so với tình trạng đói khi Nilotinib được dùng cùng với thức ăn. 

Dùng Nilotinib sau khi ăn 30 phút, sinh khả dụng của nilotinib tăng 29% và sau khi ăn 2 giờ sinh khả dụng của nilotinib tăng 15% . Hấp thu nilotinib (sinh khả dụng tương đối) có thể bị giảm xuống khoảng 48% ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn phần và 22% ở bệnh nhân cắt dạ dày một phần.

Phân bố

Tỷ số nilotinib máu/huyết tương là 0,68. Gắn kết với protein huyết tương khoảng 98% trên cơ sở các thử nghiệm in vitro.

Chuyển hóa

Đường chuyển hóa chính đã được biết ở người khỏe mạnh là oxy hóa và hydroxyl hóa. Nilotinib là thành phần lưu thông chính trong huyết thanh. Không có chất chuyển hóa nào góp phần đáng kể vào hoạt tính dược lý của nilotinib.

Thải trừ

 Sau khi dùng một liều đơn nilotinib có gắn phóng xạ cho những người khỏe mạnh, trên 90% liều dùng được thải trừ trong vòng 7 ngày, chủ yếu qua phân. Thuốc ở dạng ban đầu chiếm 69% liều này.

Thời gian bán thải biểu kiến ước tính từ dược động học đa liều với liều dùng hàng ngày là khoảng 17 giờ. Dược động học nilotinib biến đổi giữa các bệnh nhân ở mức trung bình đến cao (%CV: 33% đến 43%).

* Nhi khoa

Sau khi dùng nilotinib ở bệnh nhi với liều 230 mg / m 2 hai lần mỗi ngày, làm tròn đến liều 50 mg gần nhất (đến liều duy nhất tối đa là 400 mg), phơi nhiễm ở trạng thái ổn định và độ thanh thải của nilotinib là tương tự nhau (trong vòng 2 - gấp) cho bệnh nhân người lớn được điều trị với 400 mg x 2 lần / ngày. Tiếp xúc dược động học của nilotinib sau khi dùng một hoặc nhiều liều dường như có thể so sánh được giữa các bệnh nhi từ 2 tuổi đến <10 tuổi và từ ≥10 tuổi đến <18 tuổi.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Nilotinib được chống chỉ định với bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với nilotinib hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Ức chế tủy: Điều trị bằng Nilotinib thường liên quan với giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu (Tiêu chuẩn độc tính thông thường theo Viện Ung thư quốc gia – NCI CTC độ 3/4). Thường gặp hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn kháng hoặc không dung nạp imatinib và đặc biệt ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong giai đoạn tăng tốc. Cần phải tiến hành kiểm tra công thức máu toàn phần 2 tuần 1 lần trong 2 tháng đầu điều trị và sau đó hàng tháng, hoặc khi được chỉ định trên lâm sàng. Ức chế tủy thường có thể hồi phục được và thường được xử trí bằng cách tạm thời ngừng dùng Nilotinib hoặc giảm liều .
• Kéo dài khoảng QT: Nilotinib được thấy là làm kéo dài sự tái cực tâm thất của tim bằng việc đo khoảng QT trên điện tâm đồ bề mặt theo cách thức phụ thuộc vào nồng độ.
• Kéo dài đáng kể khoảng QT có thể xảy ra khi sử dụng không thích hợp nilotinib với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc các thuốc được biết có khả năng kéo dài khoảng QT, và/hoặc với thức ăn . Tình trạng hạ kali và magnesi máu có thể làm tăng nguy cơ này hơn. Kéo dài khoảng QT có thể đưa bệnh nhân đến nguy cơ tử vong.
• Nên theo dõi chặt chẽ tác động trên khoảng QT, và khuyến cáo đo điện tâm đồ lúc ban đầu trước khi bắt đầu điều trị với Nilotinib và theo chỉ định trên lâm sàng. Phải điều chỉnh tình trạng hạ kali và magnesi máu trước khi dùng Nilotinib và nên theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị.
• Đột tử: Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã có báo cáo về một số ít các trường hợp (0,1 đến 1%) đột tử ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib dùng Nilotinib mà có tiền sử bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch cao. Các bệnh mắc đồng thời cùng với bệnh ác tính cũng thường đưa đến việc sử dùng đồng thời nhiều thuốc. Những bất thường tái cực tâm thất có thể là những yếu tố đóng góp. Dựa trên theo dõi hậu mãi về mức tiếp xúc theo số bệnh nhân-năm, tỉ lệ báo cáo ước tính của các báo cáo tự phát về đột tử là 0,02% trên bệnh nhân-năm. Không có trường hợp đột tử nào được báo cáo trong nghiên cứu pha III ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
• Các biến cố tim mạch: Các biến cố tim mạch đã được báo cáo trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, pha III với nilotinib ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tính mới được chẩn đoán và được quan sát ở các báo cáo hậu mãi. Với thời gian điều trị trung vị là 60,5 tháng ở thử nghiệm lâm sàng, các biến cố tim mạch độ 3 hoặc 4 bao gồm tắc động mạch ngoại biên (1,4% và 1,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg hai lần một ngày), bệnh tim thiếu máu cục bộ (2,2% và 6,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày), bệnh thiếu máu não cục bộ (1,1% và 2,2% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày). Nếu xuất hiện dấu hiệu hoặc triệu chứng cấp của các biến cố tim mạch, đề nghị bệnh nhân đi khám ngay lập tức. Cần đánh giá tình trạng tim mạch của bệnh nhân, theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch và chủ động xử trí trong khi điều trị với Nilotinib, dựa trên các hướng dẫn điều trị chuẩn .
• Ứ dịch: Các dạng ứ dịch nghiêm trọng liên quan đến thuốc quan sát thấy ở nghiên cứu lâm sàng pha III trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) mới được chẩn đoán như tràn dịch màng phổi, phù phổi và tràn dịch màng tim là ít gặp (0,1% đến 1%). Các biến cố tương tự cũng được quan sát thấy ở các báo cáo hậu mãi. Tăng cân nhanh không mong muốn nên được xem xét một cách cẩn thận. Nếu xuất hiện dấu hiệu ứ dịch nghiêm trọng trong khi điều trị với nilotinib, cần đánh giá nguyên nhân và có biện pháp điều trị phù hợp.
• Tái hoạt hóa viêm gan B: Sự tái hoạt hóa viêm gan B có thể xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm vi rút này mạn tính sau khi sử dụng một chất ức chế tyrosin kinase (TKI), ví dụ như nilotinib. Một vài trường hợp có liên quan đến việc sử dụng nhóm thuốc BCR-ABL TKI dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan tối cấp dẫn đến phải ghép gan hoặc tử vong .Bệnh nhân nên được xét nghiệm phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B trước khi khởi đầu điều trị bằng nilotinib.
• Xét nghiệm cận lâm sàng và theo dõi: Tăng Lipid máu; Tăng glucose máu.
• Suy gan: Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của nilotinib..
• Men lipase huyết thanh: Đã quan sát thấy tăng men lipase trong huyết thanh. Khuyến cáo thận trọng đối với bệnh nhân có tiền sử bị viêm tụy. Trong trường hợp men lipase tăng có kèm theo các triệu chứng ở bụng, phải tạm ngừng dùng thuốc và có những biện pháp chẩn đoán thích hợp để loại trừ viêm tụy .
• Cắt dạ dày toàn phần: Sinh khả dụng của nilotinib có thể bị giảm ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn phần . Cần theo dõi thường xuyên hơn ở những bệnh nhân này.
• Hội chứng ly giải khối u: Các trường hợp hội chứng ly giải khối u được báo cáo ở các bệnh nhân đã điều trị bằng Nilotinib.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu được thực hiện về tác động của nilotinib trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Những bệnh nhân bị chóng mặt, giảm thị lực hoặc có các tác dụng không mong muốn mà có khả năng ảnh hưởng đến sự an toàn khi lái xe hoặc sử dụng máy móc thì nên ngừng những hoạt động này chừng nào các tác dụng không mong muốn trên vẫn còn .

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng Nilotinib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu ở động vật không cho thấy tính gây quái thai, nhưng đã thấy độc tính với phôi và thai ở các liều gây độc cho vật mẹ . Không nên dùng Nilotinib trong thai kỳ trừ khi cần thiết. Nếu thuốc được dùng trong khi mang thai, phải thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ có thể có đối với thai.

Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng biện pháp ngừa thai có hiệu quả cao trong thời gian điều trị bằng Nilotinib và tới 2 tuần sau khi ngừng điều trị.

Cho con bú

Cho con bú: Chưa rõ nilotinib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy là nilotinib được bài tiết vào sữa mẹ. Phụ nữ đang dùng Nilotinib không được cho con bú vì nguy cơ đối với trẻ không được loại trừ.

Khả năng sinh sản

Ảnh hưởng của nilotinib lên khả năng sinh sản ở nam và nữ chưa được biết. Ở chuột lớn đực và cái được thử nghiệm cho dùng liều cao nhất gấp khoảng 5 lần liều khuyến cáo cho người, không thấy ảnh hưởng trên sự chuyển động/số lượng tinh trùng và trên khả năng sinh sản .

5.6. Tương tác thuốc

• Những thuốc có thể làm tăng nồng độ nilotinib trong huyết thanh: Sinh khả dụng của nilotinib ở người khỏe mạnh tăng gấp 3 lần khi được dùng phối hợp với ketoconazole là chất ức chế mạnh CYP3A4. Vì vậy nên tránh điều trị đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn như ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin) (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Cảnh báo, liên quan đến sự kéo dài khoảng QT). Nên xem xét các thuốc khác dùng đồng thời thay thế mà không gây ức chế hoặc ức chế tối thiểu CYP3A4.
• Những thuốc có thể làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết thanh: Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa nilotinib và do đó làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết tương. Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital và cỏ St. John’s) có thể làm giảm nồng độ tồn lưu nilotinib. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng các chất cảm ứng CYP3A4, nên xem xét dùng thay thế các thuốc có ít khả năng gây cảm ứng enzym.
• Độ tan của nilotinib phụ thuộc vào pH, độ tan giảm khi pH tăng. Ở những người khỏe mạnh dùng esomeprazole liều 40 mg x 1 lần/ngày trong 5 ngày, pH dạ dày tăng lên đáng kể, nhưng hấp thu của nilotinib chỉ giảm ở mức vừa phải (Cmax giảm 27% và AUC0-∞ giảm 34%). Khi cần, có thể dùng Nilotinib cùng với esomeprazole hoặc các thuốc ức chế bơm proton khác.
• Ở những đối tượng khỏe mạnh, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa về dược động học của nilotinib khi dùng liều đơn 400 mg Nilotinib sau 10 tiếng hoặc 2 tiếng trước khi dùng famotidine. Vì thế, khi cần dùng đồng thời một thuốc kháng H2, nên dùng khoảng 10 tiếng trước và khoảng 2 tiếng sau khi dùng Nilotinib.
• Trong cùng một nghiên cứu như trên, dùng thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd/magnesi hydroxyd/simethicon) 2 tiếng trước hoặc sau khi dùng liều đơn 400 mg Nilotinib, cũng không làm thay đổi dược động học của nilotinib. Vì thế, nếu cần thiết, nên dùng thuốc kháng acid khoảng 2 tiếng trước hoặc 2 tiếng sau khi dùng Nilotinib.
• Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ toàn thân do nilotinib: Nilotinib được xác định là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và CYP2D6 và UGT1A trên in vitro, với giá trị Ki là thấp nhất với CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
• Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính dùng nilotinib 400 mg ngày hai lần trong 12 ngày, làm tăng nồng độ toàn thân của midazolam dạng uống (một cơ chất của CYP3A4) lên 2,6 lần. Nilotinib là một chất ức chế CYP3A4 trung bình. Kết quả là nồng độ toàn thân của các thuốc chuyển hóa chính qua CYP3A4 (ví dụ như chất ức chế HMG CoA reductase) có thể tăng lên khi dùng đồng thời với nilotinib. Có thể cần giám sát và điều chỉnh liều thích hợp cho các thuốc là cơ chất của CYP3A4 và có cửa sổ điều trị hẹp (bao gồm nhưng không giới hạn với alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus và tacrolimus) khi dùng đồng thời với nilotinib.
• Ở những người khỏe mạnh, nilotinib ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng không làm thay đổi dược động học hoặc dược lực học của warfarin, một cơ chất nhạy cảm với CYP2C9. Nilotinib có thể được dùng đồng thời với warfarin mà không làm tăng tác dụng chống đông máu.
• Các thuốc chống loạn nhịp và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT: Cần tránh sử dụng đồng thời Nilotinib cùng với các thuốc chống loạn nhịp (bao gồm, nhưng không giới hạn, như amiodaron, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol) và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT (bao gồm, nhưng không giới hạn, như chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin, bepridil và pimozide) .
• Tương tác với thức ăn: Sự hấp thu và sinh khả dụng của nilotinib tăng nếu được dùng cùng với thức ăn, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn .Nên luôn tránh dùng nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất kỳ thời điểm nào.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Các báo cáo riêng lẻ về dùng quá liều nilotinib đã được báo cáo, không có số lượng cụ thể Nilotinib dùng cùng với rượu và các thuốc khác. Các biến cố bao gồm giảm bạch cầu trung tính, nôn và ngủ gà. Không có những thay đổi về điện tâm đồ hoặc độc tính với gan được báo cáo. Các biểu hiện này có hồi phục.

Xử trí 

Khi có biến cố của quá liều, cần theo dõi bệnh nhân và tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.