Thuốc viên Ribavirin - Thuốc kháng virus

Thuốc viên Ribavirin - Thuốc kháng virus

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Ribavirin

Tên biệt dược thường gặp: Ibavyr, Rebetol, Virazole, Ribavirin, Ribarin, Ribatagin, A.T Ribavirin, Razirax, Sancher, Superiba, Vixbarin, Barivir, Oritadin, Vixzol, Flazole, Amribazin, Ribastad...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nang, nén, bột pha tiêm, bột hít.

Các loại hàm lượng:

Viên nén /nang 200 mg, 400 mg, 500mg,

Thuốc bột để pha dung dịch tiêm hoặc hít: Lọ 6 g.

Dạng đóng gói phối hợp nang Ribavirin 200 mg cùng với lọ bột pha tiêm Peginterferon alpha-2b các hàm lượng 50, 80, 100, 120 microgam (Pegetron).

3. Chỉ định

• Nhiễm RSV (virus hợp bào hô hấp) đường hô hấp dưới (bao gồm viêm tiểu phế quản và viêm phổi) ở trẻ nhỏ có nhiều nguy cơ (trẻ đẻ non, dị dạng bẩm sinh ở tim, phổi, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch …) và phải nằm bệnh viện.
• Cúm A hoặc cúm B. Khi điều trị bắt đầu sớm (trong vòng 24 giờ đầu).
• Một số sốt xuất huyết do virus bao gồm sốt Lassa, nhiễm Hantavirus (Sốt xuất huyết kèm hội chứng thận, hội chứng phổi do Hantavirus) sốt xuất huyết vùng Crime’e-Congo.
• Phải phối hợp với interferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha – 2b để điều trị viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị interferon hoặc tái lại sau điều trị interferon alpha-2b . Ribavirin điều trị đơn độc không có tác dụng.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus.

Ribavirin là một nucleosid tổng hợp có cấu trúc giống guanosin. Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. Thuốc có tác dụng kìm virus bằng cách cản trở tổng hợp ARN và ADN, cuối cùng là ức chế tổng hợp protein và sao chép virus. Tác dụng kháng virus của thuốc chủ yếu ở trong tế bào nhiễm virus nhạy cảm. Ribavirin được vận chuyển nhanh vào trong tế bào và nhanh chóng bị enzym tế bào chuyển đổi thành ribavirin khử ribose (deribosylated ribavirin) và phosphoryl hoá thành ribavirin-5′-monophosphat, -diphosphat và -triphosphat. Phosphoryl hóa chủ yếu xảy ra ở trong tế bào nhiễm virus, nhưng cũng có ở tế bào không nhiễm. Ribavirin triphosphat (RTP) là chất ức chế cạnh tranh mạnh của inosin monophosphat (IMP) dehydrogenase, ARN polymerase của virus influenza, và mARN guanylyl transferase và methyltransferase (các enzym sau cần thiết cho sự gắn thêm guanosin triphosphat vào 5′ cuối (terminus) chóp (cap) của mARN của virus). Tất cả các tác dụng khác nhau đó đã làm giảm nhiều dự trữ guanosin triphosphat nội bào và làm ức chế tổng hợp protein và ARN của virus. Cuối cùng, sao chép virus và lan truyền virus tới các tế bào khác bị ngăn chặn hoặc ức chế mạnh.

Ngoài ra, ribavirin không kích thích sản xuất interferon, tác dụng không đáng kể đến đáp ứng miễn dịch và kháng u (ở vật chủ).

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. In vitro, ribavirin có tác dụng trên nhiều loại virus, tuy nhiên không liên quan tới tác dụng chống virus nhiễm ở người. Khi vào cơ thể, ribavirin được vận chuyển vào trong tế bào và giáng hóa thành ribavirin deribosylate và phosphoryl hóa thành ribavirin-5’-monophosphat, -diphosphat và -triphosphat nhờ xúc tác của adenosin kinase và các enzym khác. Quá trình phosphoryl hóa có thể xảy ra ở cả các tế bào nhiễm và tế bào không nhiễm, tỷ lệ các dẫn chất tạo thành khác nhau tùy từng trường hợp. Do vậy, hiệu quả chống virus của ribavirin có thể bị thay đổi trên từng cá thể. Tác dụng chống virus chủ yếu được cho là bởi dẫn chất -mono và -triphosphat. Cấu trúc của các dẫn chất phosphoryl hóa tương tự với cấu trúc của các chất chuyển hóa có trong tế bào như guanosin nucleotid. Sự cạnh tranh giữa ribavirin-5’-triphosphat với adenosin-5’-triphosphat và guanosin-5’-triphosphat, cơ chất của polymerase virus RNA đã gây ức chế tổng hợp protein của virus, làm giảm khả năng sao chép và lan truyền virus tới các tế bào khác. Bên cạnh đó, nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng chống virus của ribavirin còn có thể do ức chế guanyltransferase và methyltransferase, những enzym cần thiết cho sự sao chép của virus.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hít thuốc qua mũi hoặc miệng, thuốc hấp thu vào cơ thể. Sinh khả dụng phụ thuộc vào cách dùng thuốc khi phun sương (như dùng mặt nạ, lều oxygen…). Nồng độ đỉnh của thuốc thường đạt được trong huyết tương vào cuối giai đoạn hít, nồng độ thuốc sẽ tăng lên khi tăng thời gian hít. Nồng độ ribavirin đạt được trong chất tiết ở đường hô hấp cao hơn nồng độ trong huyết tương cần thiết để ức chế RSV nhạy cảm in vitro. Tuy vậy, RSV đã tìm thấy trong tế bào bị nhiễm ở đường hô hấp và không biết là nồng độ ribavirin trong huyết tương hay ở đường hô hấp phản ánh tốt hơn nồng độ thuốc trong tế bào.

Uống: Thuốc được hấp thu ngay, nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống. Thuốc qua chuyển hoá bước đầu. Sinh khả dụng tuyệt đối 64%. Sau khi uống 600 mg x 2 lần/ngày, nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 2,2 mg/ml. Nếu uống cùng với thức ăn, nhất là khi có nhiều dầu mỡ, nồng độ đỉnh tăng khoảng 70%.

Phân bố

Dạng thuốc hít, nồng độ thuốc cao nhất ở đường hô hấp và hồng cầu.

Uống 1 liều duy nhất 3 mg/kg/liều, nồng độ đỉnh trong hồng cầu đạt được trong vòng 4 ngày, cao hơn khoảng 100 lần nồng độ thuốc trong huyết tương cùng thời gian (4 ngày), và sau đó giảm dần với nửa đời vào khoảng 40 ngày.

Ribavirin phân bố chậm vào dịch não tuỷ. Khi uống kéo dài (4 – 7 tuần) ở người bị AIDS hoặc ARC, nồng độ thuốc ở dịch não tuỷ xấp xỉ 70% nồng độ thuốc ở huyết tương đồng thời. Chưa biết ribavirin có qua nhau thai hoặc vào sữa mẹ hay không. Thuốc gắn vào protein huyết tương rất ít.

Chuyển hóa

Có thể ở gan; ribavirin được phosphoryl hóa trong tế bào thành mono-, di-, và tri-phosphat; chất chuyển hoá sau có hoạt tính; thuốc cũng được chuyển hoá thành 1,2,4-triazol carboxamid; 1 đường chuyển hoá phụ liên quan đến thuỷ phân amid thành acid tricarboxylic, khử ribose (deribosylation) và phá vỡ vòng triazol.

Thải trừ

Thuốc hít: Thuốc được thải trừ qua thận khoảng 30 – 55% dưới dạng chất chuyển hoá 1,2,4-triazol carboxamid trong nước tiểu trong vòng 72 – 80 giờ. Khoảng 15% đào thải qua phân trong vòng 72 giờ.

Tiêm tĩnh mạch: Khoảng 19% thuốc đào thải đưới dạng không đổi trong 24 giờ; khoảng 24% đào thải dưới dạng không đổi trong 48 giờ.

Uống: Khoảng 7% thuốc đào thải dưới dạng không đổi trong 24 giờ; khoảng 10% đào thải dưới dạng không đổi trong 48 giờ.

Thời gian bán thải khi hít là 9,5 giờ, khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống (1 liều) là 0,5 – 2 giờ, trong hồng cầu là 40 ngày.

Thẩm tách: Ribavirin bị loại bỏ rất ít qua lọc máu.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với ribavirin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai, có ý định mang thai, người có quan hệ tình dục với đối tượng này; Phụ nữ cho con bú. Thiếu máu cơ tim, bệnh tim nặng, bệnh tim chưa được kiểm soát hoặc chưa ổn định trong vòng 6 tháng; Bệnh thận nặng; Thiếu máu.
• Dùng đồng thời ribavirin và peginterferon alpha hoặc interferon alpha cho những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần, viêm gan tự miễn, suy gan nặng, xơ gan mất bù, xơ gan có nhiễm HCV mạn tính, xơ gan mất bù đồng nhiễm HIV trước và trong khi điều trị.
• Dùng đồng thời ribarivin và didanosin.

• Không dùng thuốc dạng khí dung cho người cao tuổi.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Thận trọng khi dùng thuốc cho người dưới 18 tuổi.
• Người có quan hệ tình dục được điều trị bằng ribavirin cũng phải áp dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và trong 6 – 7 tháng sau khi ngừng thuốc.
• Một số triệu chứng rối loạn tâm thần đã gặp ở những bệnh nhân dùng ribavirin phối hợp với interferon alpha-2b.
• Ribavirin gây những rối loạn về máu, nên phải xét nghiệm máu, trước khi dùng thuốc.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần chú ý tới đáp ứng của cơ thể với thuốc trước khi lái xe vận hành máy móc

5.4. Tác dụng không mong muốn

Qua đường hít, tác dụng không mong muốn phổ biến nhất bao gồm các tác dụng về hô hấp và tim mạch, nhưng cũng ít xảy ra. Chưa xác định được mối liên quan giữa các tai biến nặng ở trẻ bị suy hô hấp nặng và thuốc.

Qua đường uống, tác dụng không mong muốn chủ yếu khi phối hợp ribavirin với interferon alpha – 2b để điều trị viêm gan C mạn tính. Tuy phối hợp này được dung nạp tốt, khoảng 19% người chưa điều trị interferon alpha – 2b và 6% người đã được điều trị nhưng bị tái phát phải điều trị bằng phối hợp đó đã phải ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn. Nhiễm độc huyết học (như thiếu máu huyết tán) là một trong những tác dụng không mong muốn chính và khoảng 10% người điều trị bằng phối hợp thuốc đã có các tai biến về tim và hô hấp do thiếu máu.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Ribavirin độc với thai và gây quái thai. Không được dùng cho phụ nữ mang thai. Trước khi cho phụ nữ dùng thuốc phải xét nghiệm chắc chắn không mang thai. Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời gian điều trị và trong 6 tháng sau khi đã ngừng thuốc. Trong thời gian này phải đều đặn kiểm tra hàng tháng để phát hiện có thai hay không. Nếu có thai trong thời gian điều trị hoặc trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc thì phải thông báo cho người bệnh biết về nguy cơ gây quái thai của thuốc.

Người chồng được điều trị bằng ribavirin cũng phải áp dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và trong 6 – 7 tháng sau khi ngừng thuốc.

Nhân viên y tế mang thai hoặc có thể có thai, nếu tiếp xúc với người bệnh được điều trị bằng ribavirin qua mặt nạ hoặc lều oxygen cần phải chú ý và có cách để tránh hít phải ribavirin. Nếu cần thiết thì phải tạm chuyển công việc.

Cho con bú

Chưa rõ thuốc có được bài tiết trong sữa hay không. Để tránh tác dụng phụ của thuốc lên trẻ đang bú, không dùng cho phụ nữ cho con bú. Nếu đang cho con bú thì phải thôi không cho bú trước khi bắt đầu dùng thuốc.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu trên động vật, ribavirin tạo ra những thay đổi trong tinh trùng ở liều thấp hơn liều lâm sàng. Người ta vẫn chưa biết liệu ribavirin có trong tinh trùng sẽ phát huy tác dụng gây quái thai khi thụ tinh ở buồng trứng hay không. Do đó, cần tư vấn để sử dụng hình thức tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng ribavirin và trong 6 tháng sau khi điều trị kết thúc.

5.6. Tương tác thuốc

Ribavirin ức chế sự phosphoryl hoá của zidovudin và của stavudin, sự ức chế tác dụng lẫn nhau in vitro này cũng có thể làm cho số lượng HIV trong máu tăng. Cần theo dõi nồng độ RNA của HIV trong máu bệnh nhân.

Ribavirin có thể làm tăng các dẫn xuất phosphoryl hoá của các nucleosid thuộc typ purin (didanosin, abacavir) nên có thể làm tăng nguy cơ bị nhiễm acid lactic do các thuốc này gây ra. Tác dụng này có thể kéo dài do thời gian nửa đời của ribavirin dài.

Ribavirin kết hợp với amphotericin: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên máu.

Ribavirin kết hợp với didanosin: làm tăng nồng độ didanosin trong tế bào, tăng độc tính lên ty thể. Không nên kết hợp hai thuốc này.

Ribavirin kết hợp với flucytosin, với ganciclovir, với hydroxyurê, với pentamidin, với pyrimethanin, với sulfadiazin, trimetrexat: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên máu.

Ribavirin kết hợp với primaquin: làm tăng các tác dụng phụ.

Ribavirin kết hợp với stavudin: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên ty thể. Không dùng kết hợp hai thuốc này.

Ribavirin kết hợp với zidovudin: ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa của zidovudin để thành dạng có họat tính, làm tăng các tác dụng phụ. Không kết hợp hai thuốc này.

Uống ribavirin cùng với một thuốc kháng acid có chứa magnesi, nhôm và simethicon làm giảm diện tích dưới đường cong của ribavirin.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Rất ít thông báo về trường hợp ngộ độc do quá liều. Đã có báo cáo trường hợp dùng tới 20 g ribavirin dưới dạng viên nang, có thấy tăng tỷ lệ và mức độ các phản ứng bất lợi thường gặp. Trong một thử nghiệm lâm sàng, một người bệnh đã uống 10 g ribavirin và tiêm 39 triệu đvqt interferon alpha-2b (13 mũi tiêm dưới da mỗi lần 3 triệu đvqt). Người bệnh được theo dõi trong 2 ngày, nhưng không thấy xảy ra phản ứng bất lợi nào trong thời gian này.

Ở động vật quá liều gây chán ăn, ngủ lịm, yếu cơ, mệt lả, biểu hiện tiêu hoá như xuất huyết, ỉa chảy, nôn và chết

Xử trí 

Không có thuốc đối kháng để có thể dùng điều trị đặc hiệu cho trường hợp ngộ độc quá liều. Nếu có xảy ra, điều trị theo triệu chứng. 

Thẩm tách máu và thấm phân màng bụng gần như không có khả năng loại được thuốc ra khỏi cơ thể.