Viên nang cứng Celecoxib - thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm không steroid

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Celecoxib, một chất ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2), là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được biết đến với khả năng giảm nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa so với các NSAIDS khác. Nó được sử dụng để kiểm soát các triệu chứng của các loại đau do viêm khớp khác nhau và trong bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP) để giảm các polyp tiền ung thư trong ruột kết. Nó được Pfizer tiếp thị dưới tên thương hiệu Celebrex, và ban đầu được FDA chấp thuận vào năm 1998.

Điều thú vị là, các chất ức chế chọn lọc COX-2 (đặc biệt là celecoxib), đã được đánh giá là thuốc điều trị và phòng ngừa ung thư tiềm năng trong các thử nghiệm lâm sàng đối với nhiều loại khối u ác tính.

Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Celecoxib

Tên biệt dược thường gặp: Celecoxib USL, Celekop-100, Novexib 200, Bru-100 Capsules

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: viên nang cứng

Hàm lượng: Celecoxib 100 mg, Celecoxib 200 mg, Celecoxib 400 mg.

3. Chỉ định

• Điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp (Osteoarthritis, OA) và viêm khớp dạng thấp (Rheumatois arthritis, RA).

• Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp (Ankylosing spondylitis, AS)

• Điều trị thống kinh nguyên phát.

• Kiểm soát đau cấp tính.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Celecoxib là một thuốc chống viêm không steroid, ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (COX-2), có các tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Cơ chế tác dụng của celecoxib được coi là ức chế sự tổng hợp prostaglandin, chủ yếu thông qua tác dụng ức chế isoenzym cyclooxygenase-2 (COX-2), dẫn đến làm giảm sự tạo thành các prostaglandin. Khác với phần lớn các thuốc chống viêm không steroid có trước đây, celecoxib không ức chế isoenzym cyclooxygenase-1 (COX-1) với các nồng độ điều trị ở người. COX-1 là một enzym có ở hầu hết các mô, bạch cầu đơn nhân to và tiểu cầu. COX-1 tham gia vào tạo cục máu đông (như thúc đấy tiểu cầu ngưng tập) duy trì hàng rào niêm mạc dạ dày và chức năng thận (như duy trì tưới máu thận). Do không ức chế COX-1 nên celecoxib ít có nguy cơ gây các tác dụng phụ (thí dụ xuất huyết, viêm loét dạ dày, kéo dài thời gian chảy máu), nhưng có thể gây các tác dụng phụ ở thận tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác. Celecoxib có thể làm tăng nguy cơ huyết khối mạch máu ở một số bệnh nhân vì thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin (một chất kháng huyết khối) và không tác động đến thromboxan A2 (một chất dễ gây huyết khối). Ngoài ra, celecoxib còn có thể ngăn chặn tăng sinh tế bào ung thư đại tràng và làm giảm kích thước polyp đại trực tràng.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Dược động học của celecoxib đã được đánh giá trên khoảng 1500 người. Khi dùng lúc đói celecoxib dễ dàng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 2 – 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống dạng viên nang là 99% so với dạng hỗn dịch (dạng uống tối ưu hiện có). Khi được dùng lúc đói, cả nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) đều tỷ lệ với liều cho đến 200mg, 2 lần/ngày; ở liều cao hơn, tỷ lệ tăng tương ứng của Cmax và AUC thấp hơn.

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tượng (tỷ lệ này không phụ thuộc nồng độ) là khoảng 97% ở nồng độ điều trị trong huyết tương và celecoxib không ưu tiên gắn với hồng cầu.

Chuyển hóa

Celecoxib được chuyển hóa chủ yếu qua cytocrom P450 2C9. Ba sản phẩm chuyển hóa không có tác dụng ức chế COX-1 hoặc COX-2 được nhận diện trong huyết thanh người là alcol bậc nhất, acid carboxylic tương ứng và liên hợp glucuronid của nó.

Hoạt tính của cytocrom P450 2C9 giảm ở người có đa hình di truyền và điều này dẫn đến giảm hoạt tính enzym, ví dụ người đồng hợp tử với đa hình CYP2C9*3.

Trong nghiên cứu dược động học với celecoxib 200mg dùng 1 lần/ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh, kiểu gen là CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3,hoặc CYP2C9*3/*3, giá trị trung bình Cmax và AUC0-24 của celecoxib vào ngày 7 lần lượt là xấp xỉ gấp 4 lần và 7 lần, ở những người có kiểu gen CYP2C9*3/*3 so với các kiểu gen khác. Trong 3 nghiên cứu đơn liều riêng rẽ, có tổng cộng 5 đối tượng có kiểu gen CYP2C9*3/*3, giá trị AUC0-24 của liều đơn tặng khoảng 3 lần so với những người chuyển hóa bình thường. Ước tính tần suất xuất hiện của kiểu gen *3/*3 là 0,3% đến 1,0% ở các nhóm dân tộc khác nhau.

Bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ có chuyển hóa CYP2C9 kém dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9 nên thận trọng khi dùng celecoxib. Nên xem xét việc bắt đầu điều trị với liều bằng một nửa liều khuyến nghị thấp nhất.

Thải trừ

Celecoxib thải trừ chủ yếu do chuyển hóa qua gan với dưới 1% liều dùng được bài tiết nguyên dạng qua nước tiểu. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải là 8 – 12 giờ và tốc độ thanh thải khoảng 500mL/phút. Với đa liều, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định trước ngày thứ 5. Biến thiên giữa các đối tượng ở các thông số dược động học (AUC, Cmax, thời gian bán thải) là khoảng 30%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình khoảng 500L/70kg ở người trưởng thành khỏe mạnh cho thấy sự phân bố rộng khắp của celecoxib vào các mô. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác định thuốc qua được hàng rào máu não.

* Ảnh hưởng của thức ăn

Dùng thuốc cùng thức ăn (giàu chất béo) làm chậm sự hấp thu của celecoxib thể hiện qua Tmax đạt được sau khoảng 4 giờ và làm sinh khả dụng tăng khoảng 20% (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, lượng hấp thu toàn thân (AUC) của celecoxib tương đương giữa dạng uống nguyên viên nang hoặc dạng hòa tan trong nước sốt táo. Không có sự thay đổi có ý nghĩa về Cmax, Tmax hoặc T1/2 sau khi uống thuốc nguyên viên hoặc hòa tan vào nước sốt táo.

* Người già

Ở người trên 65 tuổi, giá trị trung bình Cmax và AUC của celecoxib tăng lên 1,5 – 2 lần. Điều này chủ yếu liên quan đến cân nặng chứ không do thay đổi về tuổi tác, celecoxib có nồng độ cao hơn trên những bệnh nhân có cân nặng ít hơn và do đó cao hơn ở những người lớn tuổi có cân nặng trung bình thấp hơn những người trẻ. Do vậy, phụ nữ lớn tuổi có xu hướng có nồng độ thuốc trong huyêt tương cao hơn đàn ông lớn tuổi. Nói chung không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân lớn tuổi có cân nặng dưới trung bình ( < 50kg), nên bắt đầu điều trị bằng liều khuyến nghị thấp nhất.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Người lớn

Điều trị triệu chứng trong thoái hóa khớp (OA): liều khuyến nghị của celecoxib là 200mg dùng liều đơn hoặc 100mg, 2 lần mỗi ngày.

Điều trị triệu chứng trong viêm khớp dạng thấp (RA): liều khuyến nghị của celecoxib là 100mg hoặc 200mg 2 lần mỗi ngày.

Viêm cột sống dính khớp (AS): liều khuyến nghị của celecoxib là 200mg dùng liều đơn hoặc 100mg dùng 2 lần mỗi ngày. Một số bệnh nhân có thể đạt hiệu quả điều trị tốt hơn nếu dùng tổng liều mỗi ngày 400mg.

Kiểm soát đau cấp tính: liều khuyến nghị khởi đầu của celecoxib là 400mg, dùng tiếp theo liều 200mg nếu cần trong ngày đầu tiên. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Điều trị đau bụng kinh nguyên phát: liều khuyến nghị khởi đầu của celecoxib là 400mg, tiếp theo với liều bổ sung 200mg trong ngày đầu tiên nếu cần. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Những người chuyển hóa kém qua CYP2C9: Những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất của CYP2C9 khác cần thận trọng khi dùng celecoxib. Bắt đầu điều trị với liều bằng ½ liều khuyến nghị thấp nhất (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác và Chuyển hóa).

Người cao tuổi

Nhìn chung không phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân cao tuổi có cân nặng duới 50kg, nên bắt đầu điều trị với liều khuyến nghị thấp nhất.

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với celecoxib và tá dược

• Viêm loét dạ dày tá tràng tiến triển hoặc chảy máu dạ dày ruột. Bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, bệnh mạch ngoại biên, bệnh mạch não.

• Suy tim sung huyết độ II – IV theo phân loại NYHA.

• Suy thận nặng (Cl < 30 ml/phút).

• Suy gan nặng (albumin huyết tương dưới 25 g/l hoặc điểm Child-Pugh > 10).

• Bệnh viêm ruột (bệnh Crohn, viêm loét đại tràng).

• Tiền sử bị hen, mày đay hoặc các phản ứng kiểu dị ứng khác sau khi dùng aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid khác. Đã có báo cáo về các phản ứng kiểu phản vệ nặng, đôi khi gây chết, với các thuốc chống viêm không steroid ở những người bệnh này. Không dùng giảm đau trong thời gian ghép nối tắt động mạch vành

5.2. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Người có tiền sử loét dạ dày tá tràng, hoặc chảy máu đường tiêu hoá, mặc dù thuốc được coi là không gây tai biến đường tiêu hóa do ức chế chọn lọc COX-2.

• Người có tiền sử hen, dị ứng khi dùng aspirin hoặc một thuốc chống viêm không steroid vì có thể xảy ra sốc phản vệ.

• Người cao tuổi, suy nhược vì dễ gây chảy máu đường tiêu hóa và thường chức năng thận bị suy giảm do tuổi.

• Celecoxib có thể gây độc cho thận, nhất là khi duy trì lưu lượng máu qua thận phải cần đến prostaglandin thận hỗ trợ. Cần rất thận trọng dùng celecoxib cho những người bệnh có nguy cơ cao như suy tim, suy thận hoặc suy gan.

• Người bị phù, giữ nước (như suy tim, thận) vì thuốc gây ứ dịch, làm bệnh nặng lên.

• Người bị mất nước ngoài tế bào (do dùng thuốc lợi tiểu mạnh). Cần phải điều trị tình trạng mất nước trước khi dùng celecoxib.

• Vì chưa rõ celecoxib có làm giảm nguy cơ ung thư đại – trực tràng liên quan đến bệnh polyp dạng tuyến đại – trực tràng có tính chất gia đình hay không, cho nên vẫn phải tiếp tục chăm sóc bệnh này như thường lệ, nghĩa là phải theo dõi nội soi, cắt bỏ đại – trực tràng dự phòng khi cần. Ngoài ra, cần theo dõi nguy cơ biến chứng tim mạch (nhồi máu cơ tim, thiếu máu cơ tim cục bộ). Celecoxib không có hoạt tính nội tại kháng tiểu cầu và như vậy không bảo vệ được các tai biến do thiếu máu cơ tim, nhất là nếu dùng liều cao kéo dài (400 – 800 mg/ngày).

5.3. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có nghiên cứu trên phụ nữ có thai. Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sinh sản. Chưa có các dữ liệu tương đương trên người.

Celecoxib, cũng như các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin khác, có thể gây vô lực cơ tử cung và đóng sớm ống động mạch chủ, không nên dùng celecoxib vào 3 tháng cuối của thai kỳ.

Chỉ nên dùng celecoxib khi mang thai nếu lợi ích có thể có đối với người mẹ vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

Ức chế tổng hợp prostaglandin có thể gây ảnh hưởng bất lợi cho phụ nữ mang thai. Dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ cho thấy nguy cơ sảy thai tự phát tăng lên sau khi dùng các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin trong giai đoạn sớm của thai kỳ. Dùng các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin trên động vật cho thấy nguy cơ sảy thai tăng lên ở giai đoạn trước và sau khi phôi làm tổ.

Cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy celecoxib được bài tiết qua sữa với nồng độ tương đương với nồng độ trong huyết tương. Trên phụ nữ cho con bú dùng celecoxib, rất ít celecoxib xuất hiện trong sữa. Vì có thể có tác dụng không mong muốn của celecoxib trên trẻ đang bú mẹ, tùy theo lợi ích của thuốc với người mẹ, nên cân nhắc ngừng thuốc hay ngừng cho con bú.

Khả năng sinh sản

Dựa trên cơ chế hoạt động, việc sử dụng các NSAID, kể cả celecoxib có thể gây trì hoãn hoặc ngăn cản sự rụng trứng, liên quan đến hiện tượng vô sinh có thể phục hồi ở một số phụ nữ. Những phụ nữ khó thụ thai hay đang chữa vô sinh, cần cân nhắc việc ngừng dùng các NSAID, bao gồm cả celecoxib

5.5. Tương tác thuốc

Celecoxib chủ yếu chuyển hóa qua cytocrom P450 (CYP) 2C9 tại gan. Cần thận trọng khi dùng celecoxib trên bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ chuyển hóa qua CYP2C9 kém dựa trên tiền sử với các cơ chất khác của CYP2C9 vì nồng độ thuốc trong huyết tương có thể cao bất thường do giảm độ thanh thải chuyển hóa. Nên bắt đầu điều trị với liều bằng một nửa liều khuyến nghị.

Việc sử dụng đồng thời celecoxib với các chất ức chế CYP2C9 có thể dẫn đến việc tăng nồng độ celecoxib trong huyết tương. Vì vậy, có thể cần giảm liều celecoxib khi celecoxib được sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C9.

Việc sử dụng celecoxib đồng thời với các chất cảm ứng CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và barbiturat có thể dẫn đến việc giảm nồng độ celecoxib trong huyết tương. Vì vậy, có thể cần tăng liều celecoxib khi celecoxib được sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng CYP2C9.

Nghiên cứu dược động học và nghiên cứu in vitro cho thấy mặc dù celecoxib không phải là cơ chất nhưng nó có tác dụng ức chế CYP2D6. Do đó có thể có tương tác in vivo giữa celecoxib với các thuốc chuyển hóa bởi CYP2D6.

Với các thuốc cụ thể

Tương tác giữa celecoxib và warfarin hoặc các thuốc tương tự:

Lithium: Ở đối tượng khỏe mạnh, nồng độ lithium trong huyết tương tăng khoảng 17% khi dùng đồng thời lithium và celecoxib. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đang điều trị bằng lithium khi dùng celecoxib hoặc ngừng dùng celecoxib.

Aspirin: Celecoxib không ảnh hưởng đến tác động kháng tiểu cầu của aspirin liều thấp (xem phần Các tác động trên đường tiêu hóa). Vì không có tác động trên tiểu cầu, celecoxib không phải là chất thay thế cho aspirin trong điều trị dự phòng bệnh tim mạch.

Các thuốc chống tăng huyết áp bao gồm các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), chất đối kháng angiotensin II (còn được gọi là thuốc chẹn thụ thể angiotensin, ARB), các thuốc lợi tiểu và các thuốc chẹn beta: Việc ức chế prostaglandin có thể làm giảm tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp bao gồm ACEI và/hoặc ARB, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta, cần lưu ý tương tác này khi dùng đồng thời celecoxib với ACEI và/hoặc ARB, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta.

Đối với bệnh nhân cao tuổi, bị giảm thể dịch (bao gồm cả những người đang dùng thuốc lợi tiểu) hoặc bị tổn thương chức năng thận, việc dùng đồng thời thuốc NSAID, bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2, với thuốc ức chế men chuyển angiotensin, các chất đối kháng angiotensin II hoặc thuốc lợi tiểu có thể dẫn đến tổn hại chức năng thận bao gồm suy thận cấp tính. Các tác dụng này thường có thể phục hồi. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời những thuốc này. Cần cho bệnh nhân uống nước đầy đủ và về mặt lâm sàng cần theo dõi, đánh giá chức năng thận khi bắt đầu điều trị kết hợp và đánh giá theo định kỳ sau đó.

Kết quả từ nghiên cứu lisinopril: Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 28 ngày ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I và II đối chứng bằng lisinopril, kết quả của việc sử dụng celecoxib 200mg hai lần mỗi ngày cho thấy huyết áp tâm thu hoăc tâm trương trung bình hằng ngày, được xác định bằng phương pháp theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ, không tăng có ý nghĩa về mặt lâm sàng khi so sánh với điều trị bằng giả dược. Trong những bệnh nhân sử dụng đồng thời với celecoxib 200mg hai lần mỗi ngày, 48% được xem là không đáp ứng với lisinopril vào lần thăm khám cuối cùng (nghĩa là huyết áp tâm trương >90mmHg hoặc huyết áp tâm trương tăng >10% so với mức cơ sở), so với 27% ở bệnh nhân sử dụng đồng thời với giả dược; sự khác biệt này có ý nghĩa về mặt thống kê.

Cyclosporin: Do có tác dụng trên prostaglandin thận, các NSAID có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận do cyclosporin.

Fluconazol và ketoconazol: Dùng đồng thời fluconazol liều 200mg, 1 lần/ngày làm tăng gấp đôi nồng độ celecoxib trong huyết tương. Việc tăng lên này là do tác động ức chế sự chuyển hóa của celecoxib qua CYP P450 2C9 bởi fluconazol. Celecoxib nên được sử dụng với liều bằng một nửa liều khuyến cáo ở bệnh nhân đang dùng fluconazol, một chất ức chế CYP2C9 (xem phần Liều dùng và cách dùng). Ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4, không có tác dụng ức chế chuyển hóa celecoxib đáng kể trên lâm sàng.

Dextromethorphan và metoprolol: Sử dụng đồng thời celecoxib 200mg hai lần mỗi ngày dẫn đến việc tăng lần lượt 2,6 lần và 1,5 lần nồng độ dextromethorphan và metoprolol trong huyết tương (cơ chất của CYP2D6). Việc tăng lên này là do sự ức chế của celecoxib lên sự chuyển hóa cơ chất của CYP2D6 qua CYP2D6. Vì vậy, có thể cần giảm liều lượng của các thuốc là cơ chất của CYP2D6 khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib hoặc tăng liều khi ngưng điều trị bằng celecoxib (xem phần Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu đường uống).

Thuốc lợi tiểu: Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy trên một số bệnh nhân, NSAID có thể làm giảm tác dụng tăng thải natri qua nước tiểu của furosemid và thiazid bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin.

Methotrexat: Không quan sát thấy tương tác dược động học nào trong nghiên cứu lâm sàng giữa celecoxib và methotrexat.

Các thuốc tránh thai đường uống: Trong một nghiên cứu tương tác, celecoxib không có tác động rõ ràng trên lâm sàng với dược động học của thuốc tránh thai đường uống loại kết hợp (1mg norethindrone/0,035mg ethinyl estradiol)

Các thuốc khác: Chưa có báo cáo tương tác quan trọng nào về mặt lâm sàng giữa celecoxib và thuốc kháng acid (nhôm và magnesi), omeprazol, glibenclamid (glyburid), phenytoin hoặc tolbutamid.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Quá liều các thuốc chống viêm không steroid có thể gây ngủ lịm, ngủ lơ mơ, buồn nôn, nôn, và đau vùng thượng vị; các biểu hiện này thường phục hồi với việc điều trị nâng đỡ. Cũng xảy ra chảy máu đường tiêu hoá. Các biểu hiện xảy ra hiếm hơn là tăng huyết áp, suy thận cấp, ức chế hô hấp và hôn mê. Các phản ứng kiểu phản vệ đã được thông báo với liều điều trị của thuốc chống viêm không steroid và có thể xảy ra khi quá liều.

Xử trí 

Điều trị quá liều thuốc chống viêm không steroid bao gồm điều trị triệu chứng và nâng đỡ; không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với thuốc chống viêm không steroid. Trong 4 giờ đầu sau dùng quá liều, liệu pháp gây nôn và/hoặc cho than hoạt (60 – 100 g cho người lớn, hoặc 1 – 2 g/kg cho trẻ em), và/hoặc một thuốc tay thấm thấu có thể có ích đối với những người bệnh đã có biểu hiện bệnh lý hoặc đã uống một lượng thuốc quá lớn. Không biết celecoxib có loại được bằng thấm tách máu hay không, nhưng thuốc gắn vào protein với tỷ lệ cao gợi ý sử dụng các biện pháp bài niệu cưỡng bức, kiềm hóa nước tiểu, thấm tách máu, hoặc truyền máu có thể không có hiệu quả loại bỏ lượng lớn celecoxib khỏi cơ thể.