Viên nang Ganciclovir - Thuốc kháng virus điều trị viêm võng mạc CMV

Viên nang Ganciclovir - Thuốc kháng virus điều trị viêm võng mạc CMV

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Ganciclovir

Tên biệt dược thường gặp:  Cytovene, Zirgan, Cymovene,  Ganciclovir,  Ganciclovir Richet 500mg, Atiganci.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nang, bột pha tiêm, thuốc tra mắt.

Các loại hàm lượng:

Viên nang: 250 mg, 500mg

Lọ bột pha tiêm: 500 mg ganciclovir natri.

Gel bôi mắt: VIRGAN 0,15% .

3. Chỉ định

• Điều trị viêm võng mạc do CMV ở người bệnh suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những bệnh nhân AIDS.
• Một số trường hợp viêm phối, viêm đại tràng và viêm thực quản do nhiễm CMV.
• Phòng nhiễm bệnh ở những người bệnh ghép cơ quan có nguy cơ lây nhiễm CMV.
• Phòng nhiễm CMV cho bệnh nhân nhiễm HIV.
• Phòng tái phát bệnh do CMV. Do hiện nay chưa có thuốc kháng CMV, điều trị chủ yếu là duy trì và hỗ trợ cho những bệnh nhân sau đợt nhiễm tiên phát.
• Điều trị nhiễm một số virus khác như virus Epstein-Barr, tuy nhiên còn hạn chế vì tương quan an toàn – hiệu quả chưa được khẳng định.
• Điều trị nhiễm virus Herpes (HSV-1 và HSV-2), virus thủy đậu, zona.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus

Ganciclovir là một nucleosid tống hợp tương tự guanin có cấu trúc giống acyclovir. Ganciclovir có tác dụng chống các loại virus ở người như Herpes simplex typ I (HSV-1), Herpes simplex typ II (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV). Virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster (VZV) và virus Herpes simplex 6 cũng nhạy cảm với thuốc.

Người ta cho rằng ganciclovir được phosphoryl hóa trong cơ thể bởi enzym thymidin kinase (có trong tế bào nhiễm HSV-1, HSV-2 và VZV) hoặc bởi deoxyguanosin kinase (trong tế bào nhiễm CMV và virus Epstein-Barr) thành dạng ganciclovir monophosphat. Sau đó sự phosphoryl hóa được tiếp tục nhờ các kinase của tế bào để chuyển tiếp thành dạng diphosphat và triphosphat hoạt động. Khác với acyclovir là chỉ được phosphoryl hóa rất ít bởi enzym của tế bào thường (tế bào vật chủ), ganciclovir dễ bị phosphoryl hóa hơn bởi các enzym tương tự có trong các tế bào lành (không nhiễm), đặc biệt trong các tế bào phân chia nhanh (như tế bào tủy xương). Khả năng bị phosphoryl hóa của ganciclovir trong tế bào lành xấp xỉ từ 10% đến ngang bằng so với quá trình xảy ra trong tế bào nhiễm virus. Bên cạnh đó, một số ý kiến giải thích rằng tác dụng trên CMV của ganciclovir cao hơn so với acyclovir là do sự dị hóa ganciclovir triphosphat chậm hơn bởi các phosphatase trong tế bào; và trong các tế bào nhiễm, ganciclovir được phosphoryl nhanh hơn acyclovir. Gancyclovir có tác dụng chọn lọc, được dùng trong điều trị các trường hợp viêm võng mạc do nhiễm trùng cơ hội virus cự bào (Cytomegalovirus – CMV) ở người bệnh nhiễm HIV/AIDS và các bệnh nhiễm CMV Thuốc cũng được dùng trong phòng nhiễm CMV bị suy giảm miễn dịch.

Phổ tác dụng: Ganciclovir có phố tác dụng giống acyclovir trên các virus Herpes, tốt nhất trên HSV-1 và HSV-2, CMV ở người, virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster và virus Herpes simplex 6 cũng có nhạy cảm.

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của ganciclovir chưa được giải thích đầy đủ, nhưng nhiều giả thiết cho rằng thuốc có tác dụng bằng cách gây nhiễu quá trình tống hợp DNA. Vào cơ thể, ganciclovir được phosphoryl hóa chuyển thành dạng ganciclovir triphosphat, chất này có cấu trúc tương tự như cơ chất dGTP (deoxyguanosin-5’-triphosphat) của enzym phiên mã ngược nên đã cạnh tranh với dGTP để được gắn vào DNA của virus, bên cạnh đó nó còn được xem như một nucleotid giả, gây nhiễu và làm ngừng quá trình sao chép, tống hợp của virus. Quá trình này xảy ra một cách chọn lọc trong các tế bào nhiễm virus.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Ganciclovir được hấp thu kém qua đường tiêu hóa sau khi uống và cũng rất hạn chế thuốc vào được tuần hoàn sau khi tiêm thuốc trong thể kính. 

Sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 5% và tăng đến 6 – 9% khi uống trong bữa ăn.

Trên người nhiễm HIV, dùng liều uống 1 g, 8 giờ một lần, nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định đạt khoảng 0,85 microgam/ml, và đạt 0,96 microgam/ml khi dùng cùng thức ăn.

Phân bố

Nồng độ của ganciclovir trong dịch não tủy biến thiên trong khoảng 7 – 70% nồng độ trong huyết tương. Liên kết với protein từ 1 đến 2%.

Chuyển hóa

Thuốc gần như không bị chuyển hóa ở gan ngoài sự chuyển dạng ganciclovir triphosphat trong tế bào.

Thải trừ

Nồng độ thuốc trong huyết tương của người có chức năng thận bình thường thể hiện qua 2 pha, với nửa đời pha phân bố ban đầu trung bình khoảng 0,23 – 0,76 giờ; nửa đời pha thải trừ cuối cùng khoảng 2,5 – 3,6 giờ. 

Thời gian bán thải trung bình ở người chức năng thận bình thường từ 2,5 – 4,5 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch và khoảng 4 – 5,7 giờ sau khi uống. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thời gian bán thải có thể tăng đến 28,5 giờ. 

Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn thải trừ ở dạng không đối trong nước tiểu. Thấm tách máu có thể giảm nồng độ ganciclovir huyết thanh tới khoảng 50%.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với acyclovir hoặc ganciclovir.
• Phụ nữ có thai và phụ nữ đang cho con bú.
• Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 500/mm³, số lượng tiểu cầu dưới 25 000/mm³.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận. Điều chỉnh liều dùng cho người già và người bệnh thận theo độ thanh thải creatinin huyết thanh.
• Do thuốc có ảnh hưởng độc với máu, nên cần theo dõi công thức máu thường xuyên, chú ý đặc biệt với công thức bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu; nên xét nghiệm 2 – 3 lần trong một tuần
• trong khi điều trị bằng đường tiêm và ít nhất 1 lần/tuần khi điều trị duy trì.
• Thận trọng với người bệnh có tiền sử bệnh huyết học, đặc biệt giảm bạch cầu, hoặc có tiền sử giảm bạch cầu khi dùng thuốc, người bệnh điều trị bằng các thuốc ức chế tủy xương, điều trị phóng xạ. Thông báo cho bệnh nhân biết rằng ganciclovir không chữa khỏi hẳn bệnh viêm võng mạc do CMV Do vậy, bệnh có thể tiếp tục hoặc tái phát, đặc biệt khi bị suy giảm miễn dịch liên tục. Nên kiểm tra mắt định kỳ, khoảng 6 tuần một lần.
• Nghiên cứu in vitro và trên động vật thí nghiệm cho thấy ganciclovir có khả năng gây đột biến gen và ung thư. Thuốc có thể ảnh hưởng tới sự sinh tinh trùng và khả năng sinh sản. Bệnh nhân nam cần dùng các biện pháp tránh thai trong khi điều trị và ít nhất 90 ngày sau khi điều trị.
• An toàn và hiệu quả trên trẻ em dưới 13 tuối chưa được xác định, nên thận trọng và cân nhắc lợi ích – nguy cơ khi dùng thuốc cho trẻ em.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Tác dụng bất lợi thường gặp nhất của ganciclovir là trên huyết học như giảm bạch cầu hạt, thiếu máu (20 – 25%), giảm tiểu cầu (6%), giảm bạch cầu trung tính (5% khi uống, 14% khi tiêm). Giảm bạch cầu trung tính có thể xuất hiện ở tuần đầu hoặc tuần thứ 2 sau khi điều trị bằng ganciclovir. Người bệnh AIDS có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nhiều hơn so với người bệnh bị suy giảm miễn dịch khác. Người bệnh suy giảm miễn dịch do thuốc có nhiều nguy cơ bị giảm tiểu cầu hơn người bệnh AIDS.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Ganciclovir có thể gây quái thai hay độc cho phôi khi thử với liều dùng cho người. Kinh nghiệm về việc sử dụng ở người mang thai còn rất ít. Không dùng ganciclovir khi có thai, hoặc cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro có thể xảy ra với bào thai nếu cần thiết phải sử dụng. Do khả năng tiềm ấn gây đột biến của ganciclovir, phụ nữ ở tuối sinh đẻ nên dùng biện pháp tránh thai khi điều trị bằng ganciclovir.

Cho con bú

Không biết ganciclovir có thải trừ qua sữa mẹ không. Tuy vậy, do có nhiều thuốc bài tiết vào sữa và do ganciclovir gây quái thai và ung thư trên động vật thực nghiệm, nên có thể xảy ra các phản ứng nghiêm trọng ở trẻ đang bú khi người mẹ dùng ganciclovir. Cần chỉ dẫn người mẹ ngừng cho con bú nếu họ đang dùng ganciclovir. Không được cho con bú trong vòng 72 giờ sau liều cuối cùng.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

Zidovudin: Nghiên cứu in vitro cho thấy ganciclovir đối kháng tác dụng của zidovudin với HIV. Hơn nữa, cả 2 thuốc này đều gây tăng nguy cơ độc với máu, nên không dùng đồng thời 2 thuốc này trong điều trị.

Didanosin: Nghiên cứu in vitro cho thấy ganciclovir đối kháng tác dụng của didanosin với HIV, chưa rõ ảnh hưởng trên lâm sàng. Dùng didanosin 2 giờ trước hoặc dùng đồng thời với ganciclovir cho thấy tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của didanosin và giảm AUC của ganciclovir. Nếu cần thiết phải kết hợp để điều trị, cần thận trọng và theo dõi độc tính của didanosin.

Foscanet: In vitro cho thấy foscanet có tác dụng hiệp đồng với ganciclovir trên CMV và virus HSV-2. Dùng đồng thời 2 thuốc này có thể làm ngừng tiến triển và giảm được triệu chứng bệnh đáng kể so với khi điều trị riêng, mặc dù tỷ lệ gây thiếu máu có thể cao hơn nhưng chưa tới mức cần phải ngừng điều trị. Cần có thêm những nghiên cứu điều trị phối hợp 2 thuốc này để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của phác đồ khi dùng dài ngày.

Probenecid làm tăng AUC của ganciclovir khi dùng đồng thời, có thể do probenecid làm giảm thải trừ ganciclovir qua thận. Do vậy cần theo dõi độc tính của ganciclovir nếu phải dùng đồng thời 2 thuốc này.

Các chất ảnh hưởng tới miễn dịch: Nên giảm liều các thuốc ảnh hưởng tới hệ miễn dịch như azathioprin, cyclosporin, các corticosteroid khi dùng đồng thời ganciclovir để tránh làm suy giảm tủy xương và ảnh hưởng tới hệ miễn dịch.

Các thuốc gây độc với thận: Dùng đồng thời các thuốc này như cyclosporin, amphotericin B với ganciclovir cho những bệnh nhân cấy ghép tạng làm tăng độc tính với thận, nên cần theo dõi độc tính trên thận.

Với một số thuốc khác: Ganciclovir có thể hiệp đồng tăng độc tính của các thuốc ức chế sao chép hoặc phân chia tế bào như dapson, pentamidin, flucytosin, vincristin, vinblastin, adriamycin, amphotericin B, cotrimoxazol, nên khuyến cáo không dùng đồng thời với các thuốc này.

Dùng đồng thời imipenem/cilastatin với ganciclovir có thể bị co giật.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Giảm bạch cầu trung tính, nôn, tăng tiết nước bọt, phân có máu, giảm tế bào máu, teo tinh hoàn.

Xử trí 

Chủ yếu là điều trị hỗ trợ, truyền dịch; thấm tách máu (có thể loại khoảng 50% số thuốc); 

Cân nhắc sử dụng yếu tố tăng trưởng tạo máu nếu cần.