Viên nang Temozolomid - Thuốc điều trị ung thư
Thông tin dành cho chuyên gia
Temozolomid là một chất alkyl hóa được sử dụng để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm đa hình và u tế bào hình sao mất biệt hóa. |
Nguồn gốc: Temozolomid là thuốc chống ung thư, dẫn xuất từ imidazotetrazin. Temozolomid là một tiền thuốc không có tác dụng dược lý cho tới khi bị thủy phân in vivo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Temozolomid được FDA chấp thuận dạng viên nang uống vào ngày 11/8/1999 và dạng tiêm tĩnh mạch vào ngày 27/2/2009.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Temozolomid
Tên biệt dược thường gặp: Temorel, Gliotem, Temoside, Temobela, Venutel
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viêng nang
Các loại hàm lượng: Temozolomid 5 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg.
3. Chỉ định
- U nguyên bào thần kinh đệm đa hình: Temozolomid được dùng kết hợp với xạ trị để điều trị cho người lớn mới được chẩn đoán u nguyên bào đệm đa hình. Thuốc cũng được dùng để điều trị duy trì.
- U tế bào hình sao mất biệt hóa: Temozolomid được dùng để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa kháng thuốc ở người lớn, giai đoạn bệnh tiến triển sau điều trị khởi đầu bằng nitrosourea và procarbazin.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư
Cơ chế tác dụng: Temozolomid là một tiền thuốc không có tác dụng dược lý cho tới khi bị thủy phân in vivo thành chất chuyển hóa có hoạt tính của temozolomid là 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) tác dụng lên nhiều pha của chu kì tế bào. MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, tại vị trí O6 và N7 của guanin trong ADN.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Temozolomid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng theo đường uống xấp xỉ 100%. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu.
Phân bố
Thể tích phân bố của thuốc mẹ là 0,4 lít/kg, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 15%. Thuốc xâm nhập tốt qua hàng rào máu não nhưng chưa rõ có phân bố vào sữa mẹ hay không.
Chuyển hóa
Temozolomid là tiền thuốc, được biến đổi nhanh nhờ quá trình thủy phân không thông qua enzym tại pH sinh lý thành MTIC. Sau đó, MTIC được thủy phân tiếp thành 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) và chuyển thành methyl hydrazin. Cytocrom P450 có vai trò không đáng kể trong quá trình chuyển hóa của temozolomid và MTIC.
Thải trừ
Sau 7 ngày, khoảng 38% liều dùng được thải trừ, chủ yếu qua nước tiểu và khoảng dưới 1% qua phân.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
U nguyên bào thần kinh đệm đa hình:
- Giai đoạn phối hợp: Để phối hợp với xạ trị, liều điều trị khởi đầu theo đường uống của temozolomid là 75 mg/m2 bề mặt da/ngày, trong 42 ngày, phối hợp với xạ trị tại chỗ (60 Gy cho làm 30 phân đoạn).
- Tiêu chí quyết định tiếp tục dùng thuốc bao gồm: Bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1.500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100.000/mm2 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Nếu đạt, nên thực hiện trị liệu bằng temozolomid liên tục hàng ngày trong 42 ngày (có thể lên tới 49 ngày).
- Nên tạm ngừng điều trị nếu ANC trong khoảng 500 - 1.499/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu trong khoảng 10.000 - 99.000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 2 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Có thể dùng thuốc trở lại khi tất cả các tiêu chí trên đều đạt yêu cầu.
- Ngừng hẳn việc dùng thuốc khi ANC < 500/mm3, số lượng tiểu cầu < 10.000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 và 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
- Giai đoạn duy trì:
- 4 tuần sau khi bệnh nhân hoàn thành trị liệu phối hợp, bắt đầu tiến hành điều trị duy trì, gồm tới 6 chu trình nếu dung nạp được. Trong thời kỳ điều trị duy trì, liều temozolomid cho ngày 1 lần trong 5 ngày, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày trong 1 chu trình 28 ngày.
- Chu trình 1 dùng liều khởi đầu uống 150 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, 5 ngày liên tục, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày.
- Liều của chu trình tiếp theo được xác định dựa trên độc tính của thuốc.
- Xét nghiệm công thức máu trước khi điều trị vào ngày 1 và vào ngày 22 (21 ngày sau khi dùng liều temozolomid đầu tiên) và sau đó theo dõi hàng tuần. Không dùng thuốc tiếp nếu không đạt tiêu chí: ANC ≥ 1.500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100.000/mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
- Đối với người đạt được các tiêu chí sau chu trình 1, có thể tăng liều lên 200 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, dùng 5 ngày liên tục cho chu trình 2 và duy trì mức liều này cho các chu trình tiếp theo nếu đạt tiêu chí dùng thuốc.
- Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính của thuốc trong chu trình 1, không nên tăng liều ở chu trình 2 cũng như các chu trình tiếp theo. Nếu có bất kì độc tính nào sau đây, nên giảm 50 mg/m2 cho mức liều temozolomid hàng ngày (ví dụ từ 150 mg/m2 xuống 100 mg/m2, hoặc từ 200 mg/m2 xuống 150 mg/m2) đối với chu trình tiếp theo: ANC < 1.000/mm3, số lượng tiểu cầu < 50.000/mm3, hoặc hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
U tế bào hình sao mất biệt hóa:
- Liều khởi đầu: 150 mg/m2/ngày trong 5 ngày, lặp lại liều cách nhau 28 ngày.
- Các liều tiếp theo:
- 100 - 200 mg/m2/ngày trong 5 ngày cho mỗi chu trình điều trị, dựa dung nạp huyết học.
- ANC < 1.000/mm3 hoặc tiểu cầu < 50.000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1500/mm3 và tiểu cầu > 100000/mm3, giảm liều khoảng 50 mg/m2/ngày cho chu trình sau.
- ANC từ 1.000 - 1500/mm3 hoặc tiểu cầu 50.000 - 100.000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1.500/mm3 và tiểu cầu > 100.000, duy trì liều khởi đầu. ANC > 1.500/mm3 và tiểu cầu > 100.000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Tăng liều tới hoặc duy trì liều 200 mg/m2/ngày cho chu trình sau.
5.2. Chống chỉ định
- Quá mẫn với temozolomid
- Quá mẫn với dacarbazin (vì cả hai thuốc đều bị chuyển hóa thành MTIC)
- Suy tủy nặng
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Bệnh nhân có nguy cơ giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính. Bệnh nhân bị suy tủy
- Bệnh nhân có suy chức năng gan, thận.
- Bệnh nhân có khả năng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci.
- Bệnh nhân cao tuổi vì có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu so với bệnh nhân trẻ tuổi.
- Tiếp xúc với thuốc và chất thải từ thuốc (bơm kim tiêm, lọ đựng…). Sử dụng găng tay, mặt nạ hoặc kính bảo hộ khi tiếp xúc với thuốc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Chung | Mệt mỏi | X | |||||
| Sốt, suy nhược, khó chịu, đau, phù | X | ||||||
| Hệ miễn dịch | Dị ứng | X | |||||
| Sốc phản vệ | X | ||||||
| U lành tính, u ác tính và không xác định | Hội chứng loạn sản tủy, bệnh bạch cầu dòng tủy | X | |||||
| Hệ thần kinh | Co giật, liệt nửa người, loạn ngôn ngữ, nhức đầu | X | |||||
| Mất điều hòa, giảm thăng bằng, giảm nhận thức, giảm khả năng tập trung, giảm ý thức, chóng mặt, giảm cảm giác, suy giảm trí nhớ, rối loạn thần kinh, chứng loạn cảm, buồn ngủ, rối loạn lời nói, rối loạn vị giác, run | X | ||||||
| Trạng thái động kinh, rối loạn ngoại tháp, dáng đi bất thường, tăng cảm, rối loạn cảm giác, phối hợp bất thường | X | ||||||
| Tâm thần | Kích động, mất trí nhớ, trầm cảm, lo lắng, lú lẫn, mất ngủ | X | |||||
| Rối loạn hành vi, ảo giác, thờ ơ | X | ||||||
| Chuyển hóa | Chán ăn | X | |||||
| Tăng đường huyết | X | ||||||
| Hạ kali máu, tăng phosphatase kiềm | X | ||||||
| Hệ nội tiết | Hội chứng cushing | X | |||||
| Đái tháo nhạt | X | ||||||
| Mắt | Mù một phần, mờ mắt, rối loạn thị lực, khiếm khuyết trường thị giác, nhìn đôi, đau mắt | X | |||||
| Thị lực giảm, khô mắt | X | ||||||
| Tai | Điếc, ù tai, đau tai | X | |||||
| Suy giảm thính lực, viêm tai giữa | X | ||||||
| Tim | Đánh trống ngực | X | |||||
| Mạch máu | Xuất huyết, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu, tăng huyết áp | X | |||||
| Xuất huyết não, đỏ bừng | X | ||||||
| Hệ máu và hạch bạch huyết | Sốt giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm lympho bào, giảm bạch cầu, thiếu máu | X | |||||
| Thiếu máu bất sản, giảm các tế bào máu kéo dài | X | ||||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Viêm phổi, khó thở, viêm xoang, viêm phế quản, ho, nhiễm trùng đường hô hấp trên | X | |||||
| Suy hô hấp, viêm phổi kẽ, xơ phổi, nghẹt mũi | X | ||||||
| Hệ tiêu hóa | Tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, nôn | X | |||||
| Viêm miệng, đau bụng, khó tiêu, khó nuốt | X | ||||||
| Chướng bụng, đại tiện không tự chủ, rối loạn tiêu hóa, trĩ, khô miệng | X | ||||||
| Gan mật | Suy gan, viêm gan, ứ mật, tăng bilirubin trong máu | X | |||||
| Da và mô dưới da | Phát ban, rụng tóc | X | |||||
| Ban đỏ, da khô, ngứa | X | ||||||
| Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, phù mạch, hồng ban đa dạng, tróc da, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, mày đay, ngoại ban, viêm da, tăng tiết mồ hôi, sắc tố da bất thường | X | ||||||
| Hội chứng DRESS | X | ||||||
| Cơ, xương | Yếu cơ, đau khớp, đau lưng, đau cơ xương | X | |||||
| Thận và tiết niệu | Tiểu không kiểm soát | X | |||||
| Khó tiểu | X | ||||||
| Hệ sinh sản | Rong huyết âm đạo, rong kinh, viêm âm đạo, đau vú, liệt dương | X | |||||
| Nhiễm trùng và nhiễm độc | Nhiễm Herpes zoster, nhiễm nấm Candida miệng | X | |||||
| Nhiễm trùng cơ hội, nhiễm trùng huyết, viêm màng não, nhiễm CMV, nhiễm virus viêm gan B | X |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Thuốc có thể gây độc cho bào thai. Trên động vật thí nghiệm, thuốc gây dị tật thai và độc phôi ở mức liều thấp hơn liều dùng trên người. Không nên mang thai trong thời gian điều trị. Nếu dùng thuốc trong thời kì mang thai, phải cảnh báo nguy cơ tổn hại đến thai nhi.
Cho con bú
Chưa rõ temozolomid có qua sữa hay không. Nên ngừng nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian dùng thuốc vì khả năng nguy cơ trên nhũ nhi.
5.6. Tương tác thuốc
- Temozolomid có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp temozolomid với natalizumab, vắc xin sống.
- Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có temozolomid) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.
- Valproat làm tăng nồng độ huyết tương của temozolomid. Trastuzumab cũng có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của temozolomid.
- Temozolomid có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin bất hoạt. Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của temozolomid.
- Temozolomid và chất chuyển hóa MTIC chỉ chuyển hóa tối thiểu qua isoenzym gan. Chưa rõ khả năng tương tác dược động học của các thuốc có tác động đến enzym chuyển hóa ở gan với temozolomid. Chưa rõ ảnh hưởng của carbamazepin và cotrimoxazol đến độ thanh thải của temozolomid, tuy nhiên nên lưu ý khả năng tăng độc tính huyết học (ví dụ thiếu máu bất sản).
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Có báo cáo về những bệnh nhân đã dùng quá liều khuyến cáo trong hơn 5 ngày điều trị (lên đến 64 ngày) với các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm ức chế tủy xương, có hoặc không nhiễm trùng, trong một số trường hợp nghiêm trọng và kéo dài và dẫn đến tử vong.
Xử trí
Cần đánh giá huyết học. Các biện pháp hỗ trợ cần được cung cấp khi cần thiết.
Viết bình luận