Viên nang Thalidomid - Thuốc điều hòa miễn dịch
Thông tin dành cho chuyên gia
Thalidomid là một loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh ung thư, đặc biệt là bệnh đa u tủy mới được chẩn đoán và bệnh phong thể nốt ban đỏ. |
Nguồn gốc: Vào cuối những năm 50 của thế kỷ 20, thalidomid được coi là một thuốc an thần hữu hiệu, được nhà sản xuất công bố là thuốc không có độc tính, an toàn cho phụ nữ có thai, đã được cấp phép lưu hành trên thị trường ở một số nước như Anh, Canada, Đức sử dụng như một thuốc giảm đau an thần và kết hợp với một số thuốc khác để điều trị một số bệnh như hen phế quản, tăng huyết áp, đau nửa đầu, một số triệu chứng nghén thông thường ở giai đoạn đầu thai kỳ. Riêng FDA Hoa Kỳ không cho phép lưu hành chính thức thalidomid mặc dù đã được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ, do báo cáo từ các nước châu Âu cho thấy thalidomid gây ADR không hồi phục cho thần kinh ngoại biên và quan trọng là không có thông tin trả lời xác đáng về tính an toàn cho thai nhi. Sau đó, thalidomid được phát hiện gây sảy thai hoặc dị dạng thai nhi. Năm 1961, thalidomid bị rút khỏi thị trường trên toàn thế giới. Vài năm sau đó, thalidomid được phát hiện có tác dụng làm giảm tổn thương viêm ở những bệnh nhân phong thể nốt ban đỏ. Ngay sau đó, có một số nghiên cứu phát hiện về tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch của thalidomid, tác dụng chống tăng sinh mạch cũng như tác dụng trên một số bệnh lý ác tính. Tuy nhiên, đến thời điểm hiện nay, các nghiên cứu lâm sàng về tác dụng điều trị ở những bệnh lý này vẫn còn hạn chế
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Thalidomid
Tên biệt dược thường gặp: Thalidomid Dopharma, Thalidomid Mediplantex, Thalide , Thalix, Domide Capsules .
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nang cứng
Các loại hàm lượng: Thalidomid 50 mg, 100 mg
3. Chỉ định
- Điều trị bệnh phong thể nốt ban đỏ: Điều trị các biểu hiện ngoài da cấp tính mức độ trung bình và nặng ở bệnh nhân phong thể cục nốt ban đỏ, ngoài da còn dùng điều trị duy trì để dự phòng và ức chế biểu hiện ngoài da của thể phong này tái phát.
- Điều trị bệnh đa u tủy (phối hợp với dexamethason).
- Điều trị một số bệnh lý viêm và bệnh lý da không đáp ứng với điều trị thông thường: Bệnh Behcet’s, lupus ban đỏ hệ thống, sarcoidosis, lichen phẳng, hồng ban đa dạng nhiễm sắc,…
- Điều trị một số tình trạng bệnh lý phối hợp ở bệnh nhân nhiễm HIV: Loét áp-tơ, tiêu chảy, Kaposi’s sarcoma.
- Điều trị Kaposi’s sarcoma. Ngoài ra đối với một số bệnh ung thư: Ung thư vú giai đoạn muộn và có di căn, ung thư buồng trứng, u tế bào hắc tố, ung thư tụy, u não nguyên phát, ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc androgen, ung thư thận… cũng có bằng chứng cho thấy thalidomid có tác dụng điều trị. Tuy nhiên, những chỉ định này cần được nghiên cứu đầy đủ về tác dụng bất lợi và hiệu quả điều trị cũng như liều điều trị tối ưu.
- Điều trị bệnh mảnh ghép chống vật chủ mạn tính: Thalidomid là thuốc điều trị bước 2.
- Điều trị bệnh loét áp-tơ tái phát liên quan AIDS.
- Điều trị một số bệnh lý tiêu hóa: Bệnh Crohn, loét đại tràng.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc điều hòa miễn dịch
Cơ chế tác dụng: Thalidomid là một thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống tăng sinh mạch, ngoài ra còn có tác dụng giảm đau và gây ngủ. Cơ chế tác dụng điều hòa miễn dịch và chống viêm của thalidomid rất phức tạp và chưa được biết đầy đủ. Cơ chế được biết hiện nay là tác dụng điều hòa yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNF-α), hiệu chỉnh tác dụng trên tế bào T làm tăng sinh tế bào T, tăng sản xuất interleukin 2 và interferon-γ và/hoặc điều hòa di tản và hóa ứng động bạch cầu. Tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch khác của thalidomid có thể là ức chế đại thực bào tham gia vào tổng hợp prostaglandin và điều hòa các bạch cầu đơn nhân máu ngoại biên sản xuất interleukin-10 và interleukin-12. Tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch của thalidomid khác với các thuốc ức chế miễn dịch khác (như corticosteroid, cyclosporin), hoặc thuốc ức chế miễn dịch nhóm macrolid (tacrolimus), pentoxifylin, chất ức chế miễn dịch nhân purin (azathioprin), chất ức chế chuyển hóa purin (acid mycophenolic). Tác dụng chống viêm của thalidomid cũng khác so với các thuốc chống viêm không steroid. Thalidomid không làm giảm cơ chế kháng khuẩn của cơ thể, không gây ra tác dụng ức chế sinh bạch cầu, không làm rối loạn phản ứng quá mẫn muộn và sự hình thành u hạt.
Tác dụng chống ung thư của thalidomid thông qua ức chế tăng sinh mạch hoặc tác dụng trực tiếp lên khối tế bào khối u như kích thích tế bào chết theo chương trình (apoptosis), ức chế sản xuất yếu tố tăng trưởng, điều hòa tương tác giữa tế bào u và tế bào đệm, điều hòa miễn dịch khối u, điều hòa kết dính phân tử và ức chế cyclooxygenase type II.
Tác dụng trên các bệnh lý da là do tác dụng điều hòa miễn dịch như ức chế hóa ứng động bạch cầu, giảm khả năng thực bào của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đa nhân, mất tín hiệu gây độc tế bào, giảm sản xuất TNF-α.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Thalidomid được hấp thu chậm qua đường tiêu hóa khi dùng đường uống và có sự giao động về hấp thu giữa các cá thể. Sinh khả dụng tương đối của thalidomid là 90% khi uống dạng viên nang
Phân bố
Thể tích phân bố: 1,1 L/kg. Liên kết với protein: 55 - 66%.
Chuyển hóa
Chuyển hóa thalidomid qua gan rất ít. Chuyển hóa chính của thalidomid qua con đường thủy phân không enzym thalidomid trong huyết tương thành 10 chất chuyển hóa khác nhau. Các chất chuyển hóa của thalidomid hình thành qua con đường hydroxy hóa có thể gây tác dụng quái thai ở những cơ thể nhạy cảm.
Thải trừ
Thalidomid bài tiết rất ít (<1%) qua thận, một phần được bài tiết qua mật. Tổng thanh thải thalidomid của cơ thể là 170 - 207 ml/phút, thalidomid đào thải qua thận ở dạng không chuyển hóa là 1,15 - 1,38 ml/phút, chỉ có < 0,7% được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thalidomid không chuyển hóa.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi:
- Điều trị bệnh phong thể nốt cục ban đỏ: Liều ban đầu 100 - 300 mg/lần/ngày trước khi đi ngủ (400 mg/ngày cho những bệnh nhân mức độ nặng). Bệnh nhân có thể trọng < 50 kg liều ban đầu 100 mg/ngày. Dùng tiếp tục liều ban đầu đến khi các triệu chứng giảm rõ rệt (thường ít nhất 2 tuần giảm liều dần, mức giảm 50 mg cho mỗi 2 - 4 tuần một lần cho đến khi ngừng thuốc). Bệnh nhân mức độ nặng hoặc có tiền sử điều trị liều cao, điều trị liều ban đầu 400 mg/ngày, chia làm 2 - 3 lần, uống sau bữa ăn 1 giờ. Bệnh nhân có triệu chứng trở lại trong giai đoạn giảm liều dần hoặc bệnh nhân có tiền sử phải điều trị duy trì dài ngày nên duy trì liều tối thiểu có thể kiểm soát được các triệu chứng. Cần 3 - 6 tháng mới giảm liều 1 lần.
- Điều trị đa u tủy: Liều thalidomid hàng ngày 200 mg uống 1 lần. Phối hợp với dexamethason 40 mg/ngày vào các ngày 1 - 4, 9 - 12, 17 - 20 của chu kỳ 28 ngày.
- Điều trị bệnh Behcet’s: 100 - 400 mg/ngày.
- Bệnh Crohn: 50 - 100 mg/ngày, uống buổi tối trước khi đi ngủ.
- Bệnh lý mảnh ghép chống vật chủ: 100 - 1 600 mg/ngày, liều thông thường 200 mg/lần, 4 lần/ngày, có thể dùng kéo dài đến 700 ngày.
- Bệnh loét áp - tơ liên quan AIDS: 200 mg/lần, 2 lần/ngày trong 5 ngày, sau đó 200 mg/ngày trong 8 tuần.
- Lupus ban đỏ hệ thống: 100 - 400 mg/ngày, liều duy trì 25 - 50 mg/ngày.
Trẻ em > 3 tuổi:
- Bệnh mảnh ghép chống vật chủ: 3 mg/kg, 4 lần/ngày (liều cần hiệu chỉnh để đạt nồng độ thalidomid huyết tương ≥ 5 microgam/ml ở 2 giờ sau khi uống). Hoặc 3 - 6 mg/kg/ngày chia làm 2 - 4 lần, liều tăng dần đến 12 mg/kg/ngày, liều tối đa 800 mg/ngày.
- Bệnh Crohn/viêm đại tràng loét: Trẻ em ≥ 2 tuổi liều thalidomid 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
- Bệnh viêm khớp tự phát khởi phát hệ thống ở thiếu niên: Liều ban đầu 2 mg/kg/ngày, nếu cần thiết có thể tăng liều dần lên đến 3 - 5 mg/kg/ngày trong khoảng 2 tuần.
5.2. Chống chỉ định
- Quá mẫn với thalidomid
- Phụ nữ đang mang thai, phụ nữ có khả năng có thai (trừ khi các trị liệu thay thế khác không phù hợp và có biện pháp ngừa thai hữu hiệu trong quá trình điều trị)
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Bệnh nhân có bệnh tim mạch, có thể bị chậm nhịp tim, có trường hợp phải can thiệp bằng thuốc.
- Bệnh nhân có tiền sử co giật, điều trị đồng thời bằng các thuốc gây giảm ngưỡng co giật, hoặc những tình trạng có thể dẫn tới co giật.
- Thalidomid được biết là chất sinh quái thai, ngay cả khi chỉ uống liều đơn. Áp dụng biện pháp ngừa thai hữu hiệu 4 tuần trước điều trị, trong suốt quá trình điều trị và sau khi ngừng điều trị thalidomid 4 tuần ở những phụ nữ có thể mang thai. Nam giới (ngay cả những người đã thắt ống dẫn tinh) phải sử dụng bao cao su khi có quan hệ với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Nếu phát hiện có thai trong quá trình điều trị, phải ngừng sử dụng thalidomid và chuyển bệnh nhân đến thầy thuốc chuyên khoa về độc tính thai nhi.
- Điều trị đa u tủy bằng thalidomid có thể làm tăng nguy cơ biến cố nhồi máu như nhồi máu tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi. Nguy cơ nhồi máu tăng lên nếu điều trị phối hợp với phác đồ hóa trị liệu chuẩn, có cả dexamethason. Cần theo dõi các triệu chứng nhồi máu tắc mạch như khó thở đột ngột, đau ngực, phù một chân. Dự phòng nhồi máu (bằng thuốc chống đông máu hoặc trị liệu aspirin) đối với những trường hợp điều trị được ít nhất 5 tháng bằng thalidomid, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhồi máu.
- Thường có tình trạng buồn ngủ, mơ màng khi điều trị bằng thalidomid. Do đó, bệnh nhân phải thật cẩn trọng trong khi thực hiện những công việc cần tập trung tinh thần cao (như vận hành máy móc hoặc lái xe).
- Bệnh lý thần kinh ngoại biên không hồi phục có thể hay gặp ở những người điều trị lâu dài, tuy nhiên có thể gặp ở những người điều trị ngắn hạn, không liên quan tới tình trạng tích lũy liều điều trị ở người lớn. Ở trẻ em, tình trạng này có liên quan đến tích lũy liều (> 20 gam) và thời gian điều trị (> 10 tháng). Cần theo dõi các triệu chứng cơ năng và thực thể của bệnh lý thần kinh ngoại biên, nếu có biểu hiện lâm sàng của bệnh lý thần kinh ngoại biên phải ngừng thuốc ngay.
- Có thể gặp tình trạng chóng mặt và hạ huyết áp khi đứng khi điều trị bằng thalidomid.
- Có thể gây ra giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính < 750/mm3. Tải lượng HIV trong máu có thể tăng lên (chưa rõ ý nghĩa lâm sàng) trong quá trình điều trị bằng thalidomid.
- Phản ứng quá mẫn, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử da nhiễm độc nếu xuất hiện cần ngừng thuốc ngay và đánh giá tình trạng các nốt ban; ngừng hẳn thuốc nếu có tróc da, ban xuất huyết, phồng rộp da hoặc nghi ngờ có hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử da nhiễm độc.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Hệ miễn dịch | Quá mẫn | X | |||||
| U lành tính, ác tính và không xác định | Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, hội chứng loạn sinh tủy | X | |||||
| Hệ thần kinh | Bệnh thần kinh cảm giác, buồn ngủ, run, chóng mặt, bệnh thần kinh vận động, nhức đầu, mức độ suy giảm ý thức, dị cảm | X | |||||
| Biến cố mạch máu não, ngất, chóng mặt, phối hợp bất thường, thiếu máu cục bộ thoáng qua, mất điều hòa, mất trí nhớ, dị cảm quanh miệng, mê sảng | X | ||||||
| Viêm dây thần kinh, đau dây thần kinh, tăng trương lực | X | ||||||
| Tâm thần | Lú lẫn, lo lắng, kích động, trầm cảm | X | |||||
| Mất ngủ, căng thẳng, suy nghĩ bất thường, hưng phấn, thay đổi tâm trạng | X | ||||||
| Chuyển hóa | Hạ calci huyết, biếng ăn, sụt cân, tăng cân, tăng đường huyết | X | |||||
| Hạ kali máu, tăng lipid máu | X | ||||||
| Tăng cảm giác thèm ăn | X | ||||||
| Tăng kali máu, hạ calci huyết, giảm protein huyết, tăng lactate dehydrogenase (LDH), giảm phospho, tiểu đường, hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp | X | ||||||
| Mắt | Nhìn mờ | X | |||||
| Giảm thị lực, khô mắt, đau mắt | X | ||||||
| Tai | Ù tai | X | |||||
| Tim | Rung nhĩ, thiếu máu cục bộ, nhịp tim chậm, suy tim | X | |||||
| Nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim | X | ||||||
| Mạch máu | Hạ huyết áp | X | |||||
| Hạ huyết áp thế đứng | X | ||||||
| Tăng huyết áp, rối loạn mạch ngoại vi, giãn mạch, tím tái | X | ||||||
| Hệ máu và hạch bạch huyết | Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm lympho bào, giảm tiểu cầu | X | |||||
| Tăng bạch cầu ái toan | X | ||||||
| Giảm tốc độ lắng hồng cầu (ESR), giảm bạch cầu hạt, thiếu máu giảm sắc tố, tăng MCV, số lượng hồng cầu bất thường | X | ||||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Khó thở, viêm phổi | X | |||||
| Viêm phế quản phổi, thuyên tắc phổi, viêm họng, viêm xoang, bệnh phổi kẽ | X | ||||||
| Viêm phế quản | X | ||||||
| Co thắt phế quản | X | ||||||
| Ho, khí phế thũng, chảy máu cam, phát ban, nhiễm trùng đường hô hấp trên, thay đổi giọng nói | X | ||||||
| Hệ tiêu hóa | Táo bón, buồn nôn, tiêu chảy, khô miệng, ngứa miệng, khó tiêu | X | |||||
| Đau bụng, nôn, đầy hơi | X | ||||||
| Viêm phúc mạc | X | ||||||
| Tắc ruột | X | ||||||
| Chướng bụng, bụng to | X | ||||||
| Gan mật | Mức bilirubin bất thường, tăng AST | X | |||||
| Xét nghiệm chức năng gan bất thường | X | ||||||
| Gan to, tăng bilirubin máu, tăng ALT | X | ||||||
| Da và mô dưới da | Phát ban, bong vảy, khô da, ban rát sẩn, đổ mồ hôi, mụn trứng cá | X | |||||
| Viêm da do nấm, rối loạn móng tay, ngứa , phát ban da nhiễm độc, mày đay | X | ||||||
| Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phù mặt, nhạy cảm với ánh sáng, rụng tóc, phát ban đỏ da, viêm da tróc vảy, mụn nước, dày da quanh nang, hoại tử da, tăng tiết bã nhờn | X | ||||||
| Cơ, xương | Yếu cơ, đau cơ, đau khớp | X | |||||
| Chuột rút cơ | X | ||||||
| Đau chi trên, viêm khớp, đau nhức xương, rối loạn khớp, chuột rút ở chân, nhược cơ, rối loạn màng xương | X | ||||||
| Thận và tiết niệu | Tiểu máu | X | |||||
| Albumin niệu | X | ||||||
| Protein niệu, tiểu mủ, tăng BUN, tăng creatinin | X | ||||||
| Hệ sinh sản | Giảm ham muốn tình dục, kinh nguyệt bất thường, vô kinh | X | |||||
| Viêm tinh hoàn | X | ||||||
| Nhiễm trùng và nhiễm độc | Sự tái hoạt hóa virus, tăng tải lượng virus HIV | X |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Chống chỉ định sử dụng thalidomid trong thời kỳ mang thai, do đã biết thalidomid dùng trong thời kỳ mang thai (ngay cả với liều đơn) có thể gây quái thai hoặc khuyết tật nghiêm trọng ở thai nhi, tử vong khi sinh. Phải cân nhắc thật kỹ giữa nguy cơ và lợi ích khi điều trị ở những phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
Cho con bú
Cho đến nay chưa biết thalidomid có phân bố vào sữa mẹ hay không. Do có rất nhiều thuốc phân bố vào trong sữa mẹ và do tiềm ẩn các phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thalidomid đối với trẻ bú mẹ, do đó cần cân nhắc giữa việc ngừng cho trẻ bú mẹ hoặc ngừng uống thuốc dựa trên mức độ quan trọng của việc dùng thalidomid đối với người mẹ
5.6. Tương tác thuốc
- Tránh sử dụng thalidomid với bất kỳ thuốc nào sau đây: Abatacept, anakinra, BCG, canakinumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, rilonacept, tacrolimus (bôi da), vắc xin sống.
- Tăng tác dụng/độc tính: Thalidomid có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của các thuốc sau: abatacept, ethyl alcohol, anakinra, canakinumab, certolizumab pegol, clozapin, các thuốc ức chế TKTW, leflunomid, methotrimeprazin, natalizumab, pamidronat, rilonacept, các thuốc ức chế serotonin chọn lọc, vắc xin sống, acid zoledronic.
- Các thuốc sau có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của thalidomid: Denosumab, dexamethason, droperidol, hydroxyzin, methotrimeprazin, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (bôi da), trastuzumab.
- Cộng hợp độc tính của thalidomid với các thuốc khác liên quan rối loạn thần kinh ngoại biên, ví dụ như thuốc kháng virus (didanosin), thuốc chống ung thư loại paclitaxel, thuốc có chứa platinum (cisplatin), thuốc chứa alcaloid dừa cạn (vincristin).
- Giảm tác dụng: Thalidomid có thể làm giảm tác dụng của BCG, test da coccodioidin, sipuleucel-T, vắc xin bất hoạt, vắc xin sống. Thalidomid có thể bị giảm tác dụng bởi thảo dược echinacea.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Quá liều thalidomid có thể gây giấc ngủ kéo dài do tác dụng an thần và gây ngủ của thuốc.
Xử trí
Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân và chăm sóc hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp và tình trạng hô hấp.
Viết bình luận