Viên nén Diltiazem - Thuốc chống đau thắt ngực

Viên nén Diltiazem - Thuốc chống đau thắt ngực

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Diltiazem 

Tên biệt dược thường gặp: Cardizem, Cartia, Matzim, Taztia, Tiadylt, Tiazac, Denazox, Eurozitum 60mg, Tildiem,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, viên nang, thuốc tiêm truyền tĩnh mạch.

Các loại hàm lượng: 

Viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg.

Nang diltiazem hydroclorid 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg.

Viên nén giải phóng chậm diltiazem hydroclorid 60 mg, 90 mg và 120 mg.

Thuốc tiêm 25 mg; thuốc dùng đường truyền tĩnh mạch 100 mg

3. Chỉ định

• Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal, đau thắt ngực do bệnh động mạch vành mạn tính, đau thắt ngực do suy mạch vành cấp, ST không chênh lên khi đã dùng các thuốc chẹn beta và nitrat đủ liều nhưng không đỡ, hoặc không dung nạp, hoặc có chống chỉ định và khi người bệnh không có suy thất trái nặng, phù phối hoặc các chống chỉ định khác của diltiazem.
• Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa (dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống tăng huyết áp khác và chỉ dùng loại uống giải phóng chậm), đặc biệt tăng huyết áp có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành, kể cả người đái tháo đường.
• Nhịp nhanh trên thất (dùng diltiazem tĩnh mạch), để chuyển nhanh sang nhịp xoang ở người bệnh có cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất khi nhịp tim không đáp ứng với thao tác kích thích dây thần kinh phế vị hoặc adenosin. Kiểm soát tạm thời tần số nhanh của thất trong flutter hoặc rung nhĩ khi không có chống chỉ định

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chẹn kênh calcium

Diltiazem là một thuốc benzothiazepin chẹn calci, không thuộc nhóm dihydropyridin. Tác dụng dược lý chủ yếu của diltiazem là ức chế dòng đi vào của ion calci ở ngoài tế bào đi qua màng tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu mà không làm thay đối nồng độ calci trong huyết thanh. Do “chẹn” lối vào của calci thông qua kênh calci ở cả hai cơ trơn mạch máu và cơ tim, diltiazem đã ức chế quá trình co bóp của các cơ này và làm giãn mạch ngoại biên và động mạch vành, đồng thời làm giảm ít tính co của cơ tim. Nhưng đặc tính giãn mạch của diltiazem không mạnh bằng nifedipin thuộc nhóm chẹn calci dihydropyridin. Không giống nifedipin, diltiazem ức chế hệ thống dẫn truyền tim, tác động chủ yếu vào nút nhĩ – thất và một phần nào đến nút xoang. Thuốc làm giãn mạch ngoại biên và động mạch vành, nên làm cơ tim giảm nhu cầu tiêu thụ oxy, giảm co bóp và làm giảm huyết áp. Các tác dụng dược lý phối hợp đó có lợi và làm cho thuốc này có hiệu quả như các thuốc chẹn beta trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp. Thuốc này được chỉ định khi các thuốc chẹn beta có chống chỉ định, kém dung nạp hoặc không hiệu quả. Do diltiazem có tác dụng ức chế dẫn truyền ở nút nhĩ – thất nên diltiazem còn được chỉ định điều trị một số loạn nhịp tim. Diltiazem thuộc nhóm IV thuốc chống loạn nhịp

Cơ chế tác dụng:

Diltiazem chẹn dòng calcium đi vào xuyên qua màng tế bào ở các sợi cơ tim, cơ trơn mạch máu, do vậy làm giảm lượng calcium nội bào đến gắn lên các protein co thắt.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Diltiazem được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống nhưng bị chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều dẫn đến sinh khả dụng khoảng 40%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 3-8 giờ uống 1 liều thuốc, tùy thuộc vào dạng bào chế.

Phân bố

Khoảng 80% diltiazem liên kết với protein huyết tương. Thuốc được tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa nhiều ở gan, chủ yếu bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4; một trong các chất chuyển hóa, desacetyldiltiazem, có hoạt tính 25-50% so với diltiazem.

Thời gian bán thải của diltiazem khoảng 3-8 giờ, tùy thuộc vào dạng bào chế.

Thải trừ

Khoảng 2-4% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không đổi và phần còn lại được bài tiết vào mật và nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa.

Diltiazem và các chất chuyển hóa của nó ít bị thẩm tách.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với diltiazem hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Rối loạn hoạt động nút xoang.
• Blốc nhĩ thất độ 2 và độ 3.
• Suy thất trái kèm theo sung huyết phổi.
• Nhịp tim chậm dưới 50 nhịp/phút.
• Phụ nữ cho con bú.
• Dùng đồng thời với dantrolen tiêm truyền.
• Kết hợp với ivabradin.
• Bệnh nhân hạ huyết áp nặng (huyết áp tâm thu dưới 90mmHg).
• Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính và sung huyết phổi trên X-quang phổi.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Bệnh nhân bị suy giảm chức năng tâm thất trái, nhịp tim chậm (nguy cơ trầm trọng) hoặc có blốc nhĩ thất độ 1 hay khoảng PR kéo dài được phát hiện trên điện tâm đồ (nguy cơ trầm trọng và hiếm khi blốc hoàn toàn).

• Tăng nồng độ diltiazem trong huyết tương có thể thấy ở người cao tuổi và bệnh nhân suy thận hoặc gan. Nên cẩn thận tuân thủ chống chỉ định, thận trọng và giám sát chặt chẽ, đặc biệt là nhịp tim khi bắt đầu điều trị.

• Trong trường hợp gây mê toàn thân, phải thông báo cho bác sĩ gây mê bệnh nhân đang dùng diltiazem. Tình trạng giảm co bóp, dẫn truyền và tính tự động của tim cũng như giãn mạch máu do thuốc gây mê có thể bị gia tăng bởi các thuốc chẹn kênh calci.
• Điều trị bằng diltiazem có thể liên quan đến những thay đổi về tính khí, bao gồm trầm cảm.
• Quan trọng là nhận biết sớm các triệu chứng có liên quan, đặc biệt ở những bệnh nhân dễ mắc. Trong trường hợp như vậy, nên xem xét ngưng thuốc.
• Diltiazem có tác dụng ức chế nhu động ruột. Vì vậy nên dùng thận trọng đối với những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển tắc ruột.
• Cần theo dõi cẩn thận đối với bệnh nhân đái tháo đường tiềm ẩn hoặc rõ ràng do khả năng tăng glucose máu.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Trên cơ sở báo cáo phản ứng có hại của thuốc như chóng mặt, ngủ gà (thường gặp), có thể thay đổi khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Có rất ít dữ liệu từ việc sử dụng diltiazem cho phụ nữ có thai. Diltiazem đã được chứng minh là có độc tính sinh sản ở một số loài động vật (chuột cống, chuột nhắt, thỏ). Do đó, diltiazem không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai, cũng như ở phụ nữ có khả năng có thai không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.

Cho con bú

Diltiazem bài tiết qua sữa mẹ và chưa biết được ảnh hưởng có thể xảy ra với trẻ còn bú, do đó không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Thuốc chống loạn nhịp: Diltiazem có đặc tính chống loạn nhịp, do đó không nên dùng phối hợp với thuốc chống loạn nhịp khác vì chúng làm tăng các tác dụng ngoại ý trên tim do phối hợp tác dụng.
• Khi dùng phối hợp diltiazem với carbamazepin, ciclosporin và theophylin, diltiazem làm tăng nồng độ các thuốc này trong máu. Do đó cần phải điều chỉnh liều trong thời gian phối hợp và sau khi ngừng phối hợp.
• Thuốc đối kháng thụ thể H2: Khi sử dụng cimetidin hoặc ranitidin đồng thời với diltiazem, các thuốc này làm tăng nồng độ của diltiazem trong huyết tương.
• Thuốc chống động kinh: Diltiazem có thể tăng độc tính của carbamazepin.
• Diltiazem có thể được sử dụng an toàn đồng thời với các thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế enzym chuyển và các thuốc trị tăng huyết áp khác; nhưng khi dùng phối hợp các thuốc này, người bệnh cần phải được theo dõi thường xuyên.
• Thuốc chẹn alpha: Khi dùng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể alpha với diltiazem (ví dụ prazosin) cần phải theo dõi chặt chẽ huyết áp động mạch, vì phối hợp 2 thuốc này có thể gây ra hiệp đồng tác dụng làm giảm huyết áp của người bệnh.
• Dantrolen (tiêm truyền): Rung nhĩ thất gây tử vong thường xuyên được quan sát thấy ở động vật khi dùng đường tĩnh mạch đồng thời verapamil và dantrolen. Do đó, có thể gây nguy hiểm khi dùng đồng thời thuốc đối kháng calci và dantrolen.
• Ivabradin: Chống chỉ định dùng đồng thời với ivabradin do tác dụng giảm nhịp tim cộng gộp của diltiazem với ivabradin.
• Amiodaron, digoxin: Tăng nguy cơ nhịp tim chậm; cần thận trọng khi kết hợp với diltiazem, đặc biệt ở người lớn và khi sử dụng liều cao.
• Các dẫn xuất nitrat: Tăng tác dụng hạ huyết áp và choáng váng (cộng gộp tác dụng giãn mạch). Ở tất cả những bệnh nhân được điều trị với thuốc đối kháng calci, chỉ nên kê đơn các dẫn xuất nitrat ở liều tăng dần.
• Phenytoin: Khi dùng đồng thời với phenytoin, diltiazem có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.
• Acetylsalicylat: Vì tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng cộng gộp tiềm ẩn trên sự kết tập tiểu cầu, nên thận trọng khi dùng đồng thời acetylsalicylat với diltiazem.
• Chất cản quang tia X: Ảnh hưởng trên tim mạch (như hạ huyết áp) có thể tăng ở những bệnh nhân điều trị với diltiazem khi tiêm tĩnh mạch nhanh một chất cản quang tia X dạng ion hóa. Đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân dùng đồng thời diltiazem và chất cản quang tia X.
• Rifampicin: Nguy cơ giảm nồng độ diltiazem trong huyết tương sau khi bắt đầu điều trị với rifampicin. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận khi bắt đầu hoặc ngưng điều trị rifampicin.
• Lithi: Nguy cơ gia tăng độc tính thần kinh do lithi.
• Diltiazem được chuyển hóa bởi CYP3A4. Có sự tăng vừa (< 2 lần) nồng độ diltiazem trong huyết tương ở trường hợp dùng đồng thời với một chất ức chế CYP3A4 mạnh hơn đã được ghi nhận. Nước ép bưởi chùm có thể làm tăng mức tiếp xúc diltiazem (1,2 lần). Bệnh nhân dùng nước ép bưởi chùm nên được theo dõi sự gia tăng các tác dụng không mong muốn của diltiazem. Nên tránh dùng nước ép bưởi chùm nếu nghi ngờ có sự tương tác. Diltiazem cũng là một chất ức chế CYP3A4. Dùng đồng thời với các chất nền CYP3A4 khác có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ trong huyết tương của thuốc điều trị phối hợp. Dùng đồng thời diltiazem với một chất cảm ứng CYP3A4 có thể dẫn đến giảm nồng độ diltiazem trong huyết tương.
• Statin: Diltiazem là một chất ức chế CYP3A4 và làm tăng đáng kể AUC của một số statin.
• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng do dùng đồng thời diltiazem với statin được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ atorvastatin, fluvastatin, và simvastatin). Điều chỉnh liều statin có thể cần thiết. Khi có thể, khuyến cáo dùng statin không được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ pravastatin) với diltiazem.
• Benzodiazepin (midazolam, triazolam): Diltiazem làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và triazolam trong huyết tương và kéo dài thời gian bán thải. Nên chăm sóc đặc biệt những bệnh nhân sử dụng diltiazem khi kê đơn benzodiazepin tác dụng ngắn chuyển hóa bởi CYP3A4.
• Corticosteroid (methylprednisolon): Diltiazem có thể làm tăng nồng độ methylprednisolon (thông qua sự ức chế CYP3A4 và có thể ức chế P-glycoprotein). Bệnh nhân cần được theo dõi khi bắt đầu điều trị với methylprednisolon. Điều chỉnh liều methylprednisolon có thể cần thiết.
• Thuốc gây mê: Các thuốc chẹn kênh calci có khả năng làm tăng ức chế co bóp cơ tim, tính dẫn truyền, tính tự động cũng như làm giãn mạch của các thuốc gây mê. Nên điều chỉnh liều cẩn thận của thuốc gây mê và thuốc chẹn kênh calci khi sử dụng đồng thời.
• Buspiron: Khi dùng đồng thời, diltiazem có thể làm tăng tác dụng và tăng độc tính của buspiron. Điều chỉnh liều tiếp theo có thể cần thiết trong quá trình dùng đồng thời với diltiazem, và nên dựa trên đánh giá lâm sàng.
• Clonidin: Nhịp xoang chậm dẫn đến nhập viện và dùng máy tạo nhịp tim đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng đồng thời clonidin với diltiazem. Theo dõi nhịp tim ở những bệnh nhân dùng đồng thời diltiazem và clonidin.
• Quinidin: Diltiazem làm tăng đáng kể AUC(0→∞), thời gian bán thải và làm giảm độ thanh thải đường uống của quinidin tương ứng là 51%, 36% và 33%. Theo dõi các tác dụng không mong muốn của quinidin và điều chỉnh liều cho phù hợp.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Hầu hết người bệnh uống diltiazem quá liều sẽ dẫn đến hạ huyết áp sau khoảng 8 giờ dùng thuốc. Nhịp tim chậm và blốc nhĩ thất từ độ 1 chuyển sang độ 3, có thể dẫn đến ngừng tim.

Thời gian bán thải của diltiazem sau khi dùng quá liều vào khoảng 5,5-10,2 giờ.

Xử trí 

Nếu người bệnh đến sớm: Cần rửa dạ dày và uống than hoạt để giảm khả năng hấp thu diltiazem.

Trong trường hợp hạ huyết áp có thể truyền calci gluconat và các thuốc dopamin, dobutamin hoặc isoprenalin. Trường hợp người bệnh bị nhịp tim chậm và blốc nhĩ thất mức độ cao có thể dùng atropin, isoprenalin. Nếu thất bại có thể phải đặt máy tạo nhịp tim.