Thuốc, hoạt chất

Viên nén Ezetimib - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

Viên nén Ezetimib - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

Viên nén Ezetimib - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

Thông tin dành cho chuyên gia


Ezetimib là một chất ức chế hấp thu cholesterol được sử dụng để giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo-B và không HDL-C trong bệnh tăng lipid máu nguyên phát và cholesteron máu gia đình.

Nguồn gốc: Việc phát hiện và nghiên cứu ezetimib bắt đầu vào đầu những năm 1990, sau khi tiêm tĩnh mạch ezetimib được đánh dấu phóng xạ ở chuột cho thấy nó được khu trú trong các tế bào ruột của nhung mao ruột - điều này thúc đẩy các nghiên cứu điều tra tác động của ezetimib đối với sự hấp thu cholesterol ở ruột. Ezetimib đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2002. Năm 2019, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 108 ở Hoa Kỳ, với hơn 6 triệu đơn thuốc.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx


1. Tên hoạt chất

Ezetimib

Tên biệt dược thường gặp: Ezetrol, Nexlizet, Roszet, Vytorin, Zetia, Pyzemib, Sezstad 10, Sunezentia, Vasetib, Zetame , Zytovyrin, Ridolip,...

Viên nén Ezetimib - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol


2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: 

  • Viên nén 10 mg.
  • Dạng kết hợp Simvastatin hoặc Atorvastatin

3. Chỉ định

  • Tăng cholesterol máu nguyên phát
  • Tăng cholesterol máu đồng hợp tử có tính gia đình (HoFH)
  • Tăng sitosterol máu đồng hợp tử (Phytosterol máu).

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế hấp thu Cholesterol.

Ezetimib nằm tại bờ bàn chải ruột non và ức chế hấp thu cholesterol dẫn đến giảm phân phối cholesterol từ ruột non vào gan. Đây là nguyên nhân gây giảm lưu trữ cholesterol tại gan và tăng thanh thải từ máu. Ezetimib không làm tăng bài tiết acid mật (như các thuốc hấp phụ acid mật) và không ức chế tổng hợp tại gan (như các statin).

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, so với placebo, ezetimib ức chế hấp thu 54% cholesterol tại ruột. Do ức chế hấp thu cholesterol từ ruột, ezetimib làm giảm phân phối cholesterol đến gan. Statin làm giảm tổng hợp cholesterol tại gan. Hai cơ chế khác biệt này khi kết hợp với nhau sẽ gây giảm toàn bộ cholesterol. Ezetimib kết hợp với một statin làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo-B, non-HDL-C và TG, gây tăng HDL-C ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, vượt trội so với dùng riêng từng thuốc. Kết hợp Ezetimib với fenofibrat có hiệu quả cải thiện cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo-B, TG, HDL-C và non-HDL-C trong huyết thanh ở những bệnh nhân có tăng lipid máu kết hợp.

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tăng nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C và Apo-B, protein chủ yếu của LDL, gây xơ vữa động mạch ở người. Hơn nữa, giảm nồng độ HDL-C cũng gây xơ vữa động mạch. Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tỷ lệ bệnh tim mạch và tử vong liên quan trực tiếp đến nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C và tỷ lệ nghịch với nồng độ HDL-C. Giống như LDL, cholesterol giàu triglycerid giàu lipoprotein, bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL) và phần còn lại, cũng gây xơ vữa động mạch.

Một loạt các nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành để xác định tính chọn lọc của ezetimib đến sự ức chế hấp thu cholesterol. Ezetimib ức chế hấp thu 14C-cholesterol mà không ảnh hưởng đến hấp thu triglycerid, các acid béo, acid mật, progesteron, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D tan trong mỡ

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng: Ezetimib là thuốc tác dụng mạnh khi dùng đường uống, với cơ chế tác dụng độc đáo khác với các nhóm thuốc giảm cholesterol khác (bao gồm statin, hấp phụ acid mật [tổng hợp], các dẫn xuất của acid fibric, và các stanol nguồn gốc thực vật). Đích tác động của ezetimib là tác nhân vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, ezetimib được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành phenolic glucuronid có tác dụng dược lý (ezetimib-glucuronid). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cmax) xuất hiện trong vòng 1 đến 2 giờ đối với ezetimib-glucuronid và 4 đến 12 giờ đối với ezetimib. Không thể xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimib do thành phần này hoàn toàn không tan trong dung môi thích hợp cho đường tiêm.

Uống cùng với thức ăn (giàu hoặc không giàu chất béo) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimib khi dùng Ezetimib viên nén 10mg. Có thể uống Ezetimib cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương người khoảng 99.7% đối với ezetimib và 88 đến 92% đối với ezetimib-glucuronid.

Chuyển hóa

Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan qua sự gắn kết glucuronid (phản ứng giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã quan sát thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai đoạn I) ở tất cả các loài động vật được đánh giá. Ezetimib và ezetimib-glucuronid là dẫn xuất chủ yếu của thuốc trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng nồng độ thuốc trong huyết tương. Cả ezetimib và ezetimib-glucuronid được đào thải khỏi huyết tương chậm với vai trò đáng kể của chu kỳ gan-ruột. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib-glucuronid khoảng 22 giờ.

Thải trừ

Sau khi cho người uống ezetimib có gắn 14C (20mg), ezetimib toàn phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất gắn phóng xạ trong huyết tương. Đã thấy khoảng 78% và 11% hoạt chất gắn phóng xạ trong phân và nước tiểu trong 10 ngày. Không định lượng được hoạt chất gắn phóng xạ trong huyết tương sau 48 giờ.

* Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhi: Không có sự khác biệt về dược động học giữa trẻ em ≥6 tuổi và người lớn. Chưa có dữ liệu dược động học ở trẻ < 6 tuổi.

Bệnh nhân cao tuổi: So với những người trẻ tuổi (18 đến 45 tuổi) nồng độ huyết tương của ezetimib toàn phần cao gấp 2 lần ở bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ở bệnh nhân cao tuổi là tương tự giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi dùng Ezetimib, do đó, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy gan: Sau liều duy nhất ezetimib 10mg, diện tích trung bình dưới đường cong (AUC) của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1.7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu 14 ngày, đa trung tâm (10mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7 đến 9), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 4 lần vào Ngày 1 và Ngày 14 so với người khỏe mạnh. Do chưa biết tác động của việc tăng nồng độ ezetimib toàn phần ở những bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (điểm Child-Pugh >9), không nên dùng ezetimib cho những bệnh nhân này.

Suy thận: Sau liều duy nhất 10mg ezetimib ở những bệnh nhân suy thận nặng (n=8, CrCl trung bình ≤30mL/phút/1.73m2), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1.5 lần so với người khỏe mạnh (n=9). Kết quả này không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận.

Một bệnh nhân khác trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin) đã tăng nồng độ ezetimib toàn phần gấp 12 lần.

Giới tính: Nồng độ huyết tương của ezetimib toàn phần tăng nhẹ (<20%) ở nữ so với nam. Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn là tương tự giữa bệnh nhân nam và nữ điều trị ezetimib. Do đó, về mặt giới tính, không cần điều chỉnh liều.

Chủng tộc: Dựa trên phân tích gộp của nghiên cứu dược động học, không có sự khác biệt giữa người da đen và người da trắng.


5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén 10 mg.

Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng lipid hợp lý và nên duy trì chế độ ăn kiêng trong thời gian điều trị với Ezetimib.

  • Liều đề nghị Ezetimib là 10 mg mỗi ngày, uống một mình, hoặc cùng với statin, hoặc cùng với fenofibrat. Có thể uống Ezetimib vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, cùng hoặc không cùng thức ăn.

Bệnh nhân suy thận/bệnh thận mạn tính

  • Đơn trị liệu: Không cần điều chỉnh liều Ezetimib ở bệnh nhân suy thận.
  • Kết hợp với Simvastatin: Không cần chỉnh liều Ezetimib hoặc simvastatin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (GFR ước tính ≥60mL/phút/1.73m2). Ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính và tỷ lệ lọc cầu thận ước tính <60mL/phút/1.73m2, liều Ezetimib là 10 mg và simvastatin là 20 mg x 1 lần/ngày, uống vào buổi tối. Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này nếu dùng liều simvastatin cao hơn .

Người cao tuổi

  • Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em

  • Trẻ em và thanh thiếu niên ≥6 tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Trẻ em < 6 tuổi: Không nên dùng Ezetimib.

Suy gan

  • Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 đến 6). Không nên dùng ezetimib cho bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm Child-Pugh >9).
  • Kết hợp với thuốc hấp phụ acid mật: Nên uống Ezetimib hoặc trước ≥2 giờ hoặc sau ≥4 giờ khi dùng thuốc hấp phụ acid mật.

5.2. Chống chỉ định

  • Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

  • Tham khảo thông tin kê toa mỗi sản phẩm khi dùng Ezetimib kết hợp với statin hoặc với fenofibrat.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

  • Men gan

    Trong những thử nghiệm có kiểm soát ở những bệnh nhân dùng Ezetimib với một statin, đã thấy tăng liên tục transaminase (≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]). Khi kết hợp Ezetimib với một statin, nên đánh giá chức năng gan khi bắt đầu điều trị và tuân theo những khuyến cáo của statin.

  • Cơ xương khớp

    Trong những thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ hoặc cơn globin niệu kịch phát liên quan đến Ezetimib không nhiều hơn so với đối chứng (placebo hoặc một mình statin). Tuy nhiên, đã biết bệnh cơ và cơn globin niệu kịch phát là phản ứng không mong muốn của statin và các thuốc giảm lipid khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ CPK > 10 x ULN là 0,2% khi dùng Ezetimib so với 0,1% khi dùng placebo, và 0,1% khi dùng Ezetimib kết hợp với một statin so với 0,4% khi dùng một mình statin.

  • Suy gan

    Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimib ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên không dùng Ezetimib cho những bệnh nhân này.

  • Fibrat

    Chưa nghiên cứu sử dụng kết hợp ezetimib với các fibrat khác ngoài fenofibrat. Do đó không nên dùng kết hợp Ezetimib với các fibrat (ngoại trừ fenofibrat).

  • Fenofibrat

    Nếu nghi ngờ bệnh sỏi mật ở bệnh nhân dùng Ezetimie và fenofibrat thì nên kiểm tra túi mật và cân nhắc điều trị thuốc hạ lipid thích hợp khác.

  • Cyclosporin

    Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimib cho bệnh nhân đang dùng cyclosporin. Nên theo dõi nồng độ cyclosporin ở những bệnh nhân dùng Ezetimib cùng cyclosporin.

  • Thuốc chống đông máu

    Nên theo dõi tỷ lệ bình thường hóa theo qui định quốc tế (INR) một cách hợp lý nếu bổ sung Ezetimib vào quá trình điều trị warfarin, coumarin chống đông máu khác, hoặc fluindion.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một vài ảnh hưởng bất lợi khi dùng Ezetimib có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng với Ezetimib khác nhau ở mỗi bệnh nhân

5.4. Tác dụng không mong muốn

Nghiên cứu lâm sàng kéo dài đến 112 tuần với Ezetimib 10mg mỗi ngày dùng một mình (n=2396), hoặc với một statin (n=11308), hoặc với fenofibrat (n=185) cho thấy: nói chung Ezetimib được dung nạp tốt, phản ứng bất lợi thường nhẹ và thoáng qua, nhìn chung tỷ lệ tác dụng phụ do Ezetimib cũng tương tự như placebo, và tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ là tương tự giữa Ezetimib và placebo.

EZETIMIB đơn trị liệuViệc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

  • (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
  • (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
  • (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
  • (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
  • (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
  • (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quanTDKMM(1)(2)(3)(4)(5)(6)
Toàn thânMệt mỏi x    
Mạch máuTăng CPK máu, tăng gamma-glutamyltransferase,  x   
Nóng bừng, tăng huyết áp.  x   
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thấtHo  x   
Hệ tiêu hóaĐau bụng, tiêu chảy. x    
Khó tiêu, trào ngược dạ dày-thực quản, buồn nôn.  x   
Cơ, xươngĐau khớp, rối loạn cơ  x   
Gan, mậtTăng ALT và/hoặc AST, bất thường xét nghiệm chức năng gan.  x   

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ. Tuy nhiên, nên thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ mang thai.

Cho con bú

Những nghiên cứu trên chuột cống cho thấy ezetimib được tiết vào sữa. Chưa biết liệu ezetimib có được tiết vào sữa người mẹ hay không, do đó, không nên dùng Ezetimib cho phụ nữ cho con bú trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ có thể xảy ra cho trẻ.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

  • Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, đã chứng minh ezetimib không cảm ứng các men chuyển hóa thuốc cytochrom P450. Không thấy tương tác dược động học lâm sàng đáng kể giữa ezetimib và các thuốc được chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.
  • Ezetimib không ảnh hưởng đến dược động học của dapson, dextromethorphan, digoxin, thuốc tránh thai đường uống (ethinyl estradiol và levonorgestrel), glipizid, tobutamid, hoặc midazolam khi dùng kết hợp. Cimetidin, kết hợp với ezetimib, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib.
  • Kháng acid: Sử dụng kết hợp thuốc kháng acid làm giảm tỷ lệ hấp thu ezetimib nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib. Tỷ lệ hấp thu giảm không có ý nghĩa lâm sàng.
  • Cholestyramin: Sử dụng kết hợp cholestyramin làm giảm khoảng 55% AUC trung bình của ezetimib toàn phần. Giảm LDL-C do kết hợp ezetimib với cholestyramin có thể kém hiệu quả do tương tác này.
  • Cyclosporin: Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có mức thanh thải creatinin >50mL/phút và dùng liều cyclosporin ổn định, một liều duy nhất 10mg ezetimib đã gây tăng 3.4 lần (từ 2.3 đến 7.9 lần) AUC trung bình của ezetimib toàn phần so với người khỏe mạnh trong một nghiên cứu đối chứng khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận với suy thận nặng (thanh thải creatinin 13.2mL/phút/1.73m2) đã dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin, nồng độ của ezetimib toàn phần tăng 12 lần so với nhóm chứng.
  • Fibrat: Đã đánh giá an toàn và hiệu quả của ezetimib kết hợp fenofibrat trong một nghiên cứu lâm sàng; chưa nghiên cứu dùng ezetimib kết hợp với các fibrat khác. Các fibrat có thể gây tăng đào thải cholesterol vào mật, gây sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng trên chó, ezetimib làm tăng cholesterol trong túi mật. Tuy nhiên chưa rõ mối liên quan của phát hiện này trên người, không nên dùng Ezetimib cùng các fibrat (ngoại trừ fenofibrat) cho đến khi nghiên cứu sử dụng trên bệnh nhân.
  • Fenofibrat: Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp với fenofibrat làm tăng nồng độ ezetimib toàn phần khoảng 1.5 lần. Thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng.
  • Gemfibrozil: Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp với gemfibrozil làm tăng nồng độ ezetimib toàn phần khoảng 1.7 lần. Thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng và cũng chưa có dữ liệu lâm sàng.
  • Statin: Không thấy tương tác dược động học đáng kể trên lâm sàng khi dùng ezetimib kết hợp với atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, hoặc rosuvastatin.
  • Thuốc chống đông: Sử dụng kết hợp với ezetimib (10mg x 1 lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu trên 12 đàn ông khỏe mạnh. Sau khi lưu hành thuốc, đã có báo cáo tăng tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR – International Normalized Ratio) ở những bệnh nhân dùng Ezetimib kết hợp với warfarin hoặc fluindion. Đa số những bệnh nhân này cũng dùng nhiều thuốc khác.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Trong các thử nghiệm lâm sàng, nhìn chung thuốc dung nạp tốt khi dùng ezetimib 50mg/ngày cho 15 người khỏe mạnh đến 14 ngày, hoặc 40mg/ngày cho 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát đến 56 ngày, và 40mg/ngày cho 27 bệnh nhân tăng sitosterol máu đồng hợp tử trong 26 tuần.

Đã có một vài trường hợp báo cáo quá liều Ezetimib, đa phần không có báo cáo tác dụng phụ. Tác dụng phụ được báo cáo không nghiêm trọng.

Xử trí 

Nên điều trị triệu chứng và nâng đỡ khi quá liều.

Đang xem: Viên nén Ezetimib - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

Viết bình luận

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.
0 sản phẩm
0₫
Xem chi tiết
0 sản phẩm
0₫
Đóng