Viên nén Melphalan - Thuốc điều trị ung thư

Viên nén Melphalan - Thuốc điều trị ung thư

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Melphalan

Tên biệt dược thường gặp: Alkeran, Evomela

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: viên nén, viên nén bao phim

Các loại hàm lượng: Melphalan 2 mg, 5 mg.

3. Chỉ định

• Đa u tủy. 
• Carcinom (ung thư biểu mô) buồng trứng không thể cắt bỏ. 
• Ung thư vú. 
• U melanin ác tính. 
• Khác: Bệnh đa hồng cầu vô căn (polycythemia vera), bệnh thoái hóa dạng tinh bột (amyloidosis), u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), sarcom (ung thư mô liên kết) cơ vân và một số sarcom khác.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạc nitrogen (nitrogen mustard).

Cơ chế tác dụng: Melphalan có tác dụng ức chế sự tổng hợp DNA và ức chế sự dịch mã của RNA qua sự tạo thành các ion carbonium, ức chế sự liên kết chéo của DNA và có tác dụng lên cả các tế bào ung thư đang nghỉ hoặc đang phân chia nhanh. Melphalan được hoạt hóa thành những ion carbonium hoạt động, nhờ đó hai nhóm clorethyl của phân tử phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các base của DNA. Melphalan liên kết chủ yếu vào các base guanosin, và vì mỗi phân tử melphalan có hai vị trí liên kết, nên sẽ liên kết đồng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA: DNA-6-melphalan-6-DNA. Do đó chuỗi xoắn kép DNA bị “khóa” lại, nên không thể sao chép.

Thuốc tác động lên cả tế bào ung thư lẫn tế bào không ung thư, nên có những tác dụng phụ mạnh, như gây suy tủy xương, tác hại lên biểu mô, lên ruột và rụng tóc.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu melphalan ở ống tiêu hóa sau khi uống là không hoàn toàn và rất thay đổi. Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61 ± 26% (trong phạm vi 25 - 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Melphalan được phân bố nhanh trong toàn bộ nước của cơ thể. Thuốc ít vào dịch não tủy. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 - 0,6 lít/kg. 60 - 90% liều được gắn vào protein, chủ yếu là albumin; khoảng 20% gắn vào α1-acid glycoprotein. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.

Chuyển hóa

Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy của melphalan xuất hiện trong huyết tương khoảng 30 phút sau khi uống

Thải trừ

Sau khi uống liều một lần, thời gian bán thải cuối cùng của melphalan là 1,5 giờ. Thời gian bán thải tận cùng của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn của melphalan 2 - 3 lần. Melphalan được thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu bởi thủy phân, tạo ra các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy. Chưa phát hiện được các dẫn xuất khác của thuốc.

Trong vòng 24 giờ có 20 - 35% liều uống vào được đào thải qua nước tiểu dưới dạng thuốc và các dẫn xuất; khoảng 10% liều một lần uống được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với melphalan
• Suy tủy nặng
• Bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với trị liệu bằng melphalan. 
• Phụ nữ mang thai.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Người bệnh dùng những thuốc ức chế tủy xương khác, hoặc dùng xạ trị trong vòng 3-4 tuần trước đó.
• Người bị suy giảm chức năng thận hoặc có sỏi thận hoặc bệnh gút vì có nguy cơ tăng acid uric huyết.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Melphalan có thể gây độc hại đối với thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, phải báo cho người bệnh biết về nguy cơ có thể xấy ra đối với thai. Khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai khi dùng melphalan.

Cho con bú

Không biết melphalan có tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên không được dùng melphalan cho người mẹ cho con bú hoặc nếu buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

5.6. Tương tác thuốc

• Thức ăn trong dạ dày làm giảm hấp thu melphalan; bởi vậy phải uống thuốc lúc đói.
• Rượu kích ứng ống tiêu hóa; tránh dùng rượu khi được điều trị bằng melphalan.
• Cimetidin và thuốc đối kháng H2 làm giảm độ acid dịch dạ dày nên làm giảm sinh khả dụng của melphalan 30%. 
• Không dùng đồng thời melphalan với acid nalidixic, natalizumab, các vắc xin sống. 
• Melphalan làm tăng nồng độ/tác dụng của cyclosporin, natalizumab, các vắc xin sống, các thuốc kháng vitamin K. 
• Melphalan làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid lên tim, các vắc xin (bất hoạt).
• Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của melphalan.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Liều cao tới 290 mg/m2 có các triệu chứng buồn nôn dữ dội, nôn, loét miệng, giảm ý thức, co giật, liệt cơ và các dấu hiệu cường phó giao cảm. Quá liều khi dùng melphalan tới 50 mg/ngày trong 16 ngày có thể gây nôn, loét miệng, tiêu chảy, xuất huyết đường tiêu hóa. Liều cao hơn 199 mg/m2 gây viêm niêm mạc nặng, viêm dạ dày, tiêu chảy, chảy máu đường tiêu hóa. Có thể gặp tăng enzym gan, tắc tĩnh mạch gan, thận nhiễm độc, hội chứng suy hô hấp ở người lớn, hạ natri huyết nặng do rối loạn bài tiết ADH. Do độc tính chính của thuốc là ức chế tủy xương nên phải theo dõi bệnh nhân bị quá liều từ 3 đến 6 tuần về mặt huyết học sau khi bị quá liều.

Xử trí 

Điều trị hỗ trợ, chống nhiễm khuẩn để phòng biến chứng, truyền chế phẩm máu, truyền tủy tự thân hoặc dùng thuốc sinh tổng hợp kích thích tạo huyết cầu (ví dụ như filgrastim, sargramostim) có thể rút ngắn thời gian bị giảm mọi loại huyết cầu do melphalan gây ra. Chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu không có tác dụng lấy thuốc ra khỏi cơ thể.