Thuốc tiêm Pancuronium - thuốc giãn cơ, thuốc giải giãn cơ

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Một steroid bậc 4 bis là một chất đối kháng nicotinic cạnh tranh. Là một chất ngăn chặn thần kinh cơ, nó mạnh hơn curare nhưng ít ảnh hưởng hơn đến hệ tuần hoàn và giải phóng histamin.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Pancuronium, thường được dùng dưới dạng muối bromid

Tên biệt dược thường gặp: Pancuronium Injection BP 4mg

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm

Pancuronium 4 mg/ 2 ml

3. Chỉ định

Hoạt chất của pancuronium bromide là một amino steroid ngăn chặn hiệu quả việc truyền các xung thần kinh vận động đến các thụ thể cơ vân. Nó là một chất ngăn chặn thần kinh cơ không khử cực có thời gian tác dụng kéo dài và được sử dụng trong các chỉ định sau:

• Là một chất bổ trợ trong gây mê phẫu thuật để có được sự thư giãn của các cơ xương trong một loạt các thủ tục phẫu thuật.
• Sử dụng trong chăm sóc đặc biệt như một chất chẹn thần kinh cơ không khử cực để điều trị các bệnh lý khác nhau, ví dụ như bệnh hen suyễn và uốn ván ở trạng thái khó chữa.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc giãn cơ, tác dụng ngoại vi, các hợp chất amoni bậc 4 khác

Cơ chế hoạt động

Pancuronium bromid tạo ra các tác dụng dược lý tương tự như tác dụng dược lý của các tác nhân ngăn chặn thần kinh cơ không khử cực khác. Thuốc có thể làm tăng nhịp tim do tác dụng ngăn chặn trực tiếp các thụ thể acetylcholin của tim. Sự gia tăng nhịp tim dường như liên quan đến liều lượng và là tối thiểu với liều lượng thông thường. Pancuronium bromid gây giải phóng ít hoặc không giải phóng histamin và không phong tỏa hạch và do đó không gây hạ huyết áp hoặc co thắt phế quản. Mặc dù có cấu trúc steroid, thuốc không có hoạt tính nội tiết tố.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi truyền IV pancuronium bromid 60 mcg/kg, cơ bắp sẽ giãn ra đến mức thích hợp để đặt nội khí quản trong vòng 2-3 phút, nhanh hơn một chút so với khi dùng tubocurarin. Sự khởi phát và thời gian tê liệt có liên quan đến liều lượng. Sau liều 60 mcg/kg, tác dụng của thuốc bắt đầu giảm dần trong khoảng 35-45 phút. Liều bổ sung có thể làm tăng cường độ và thời gian của quá trình phong tỏa thần kinh cơ. Thời gian tác dụng phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và liều dùng, nhưng ở người bình thường dùng liều giãn cơ chu phẫu thời gian tác dụng thường là 45-60 phút.

Phân bố

Liên kết với protein của pancuronium bromid dường như không đáng kể. Hoạt tính của thuốc không bị ảnh hưởng nhiều bởi nồng độ carbon dioxide hoặc pH trong huyết tương. Việc phân phối lại chịu trách nhiệm về việc chấm dứt hoạt động sau khi dùng liều đơn. Pancuronium bromid đi qua nhau thai với một lượng nhỏ.

Chuyển hóa

Pancuronium được chuyển hóa ở gan mật.

Thải trừ

Nồng độ trong huyết tương dường như giảm theo cách ba pha. Ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường, thời gian bán thải ở giai đoạn cuối khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải có thể kéo dài ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và / hoặc gan. Thuốc được thải trừ chủ yếu ở dạng không thay đổi qua thận, mặc dù một lượng nhỏ có thể được chuyển hóa và một số thuốc có thể được thải trừ qua mật.

Thời gian bán thải: 1,5 đến 2,7 giờ.

* Người già

Hoạt động ngăn chặn thần kinh cơ của pancuronium bromide kéo dài ở người cao tuổi và có thể cần dùng liều thấp hơn.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Trong phẫu thuật:

Trẻ em trên 1 tháng tuổi, trẻ em và người lớn:

Liều khởi đầu khoảng 60 – 100 microgram/kg, tùy thuộc quá trình phẫu thuật.

Liều duy trì: 10 microgram/kg sau 60 – 100 phút sử dụng liều khởi đầu, sau đó có thể cho thêm 10 microgram/kg sau mỗi 25 – 60 phút.

Trẻ sơ sinh dưới 1 tháng tuổi:

Liều kiểm tra đáp ứng: Tiêm liều 20 microgram/kg.

Liều khởi đầu: 30 microgram/kg/liều, có thể tiêm thêm lần thứ 2 sau 5 – 10 phút nếu thấy cần thiết.

Liều duy trì: Tiêm liều 30 – 90 microgram/kg sau mỗi 30 phút đến 4 giờ nếu cần.

Để đặt nội khí quản:

Người lớn và trẻ em trên 1 tháng tuổi:

Liều khởi đầu: Sử dụng mức liều từ 50 – 100 microgam/kg thể trọng, sau đó sử dụng mức liều 10 – 20 microgam/kg để duy trì nếu cần.

Trẻ em dưới 1 tháng tuổi: Tiêm liều khởi đầu từ 30 – 40 microgam/kg và sau đó sử dụng mức liều 10 – 20microgam/kg để duy trì nếu cần.

Sử dụng trong máy thở: Có thể sử dụng mức liều 60 microgam/kg mỗi 1 – 1,5 giờ hoặc có thể giãn thời gian ít hơn.

Người cao tuổi: Tác dụng chẹn thần kinh – cơ kéo dài tác dụng ở người cao tuổi, do đó cần dùng liều thấp hơn liều người lớn.

Người suy thận: Nửa đời đào thải hay độ thanh thải trong huyết tương của pancuronium tăng trên người suy thận, vì vậy cần điều chỉnh liều cho đối tượng bệnh nhân này:

Cl : 10 – 50 ml/phút: Liều bằng 50% liều thường dùng.

Cl < 10 ml/phút: Không được dùng.

Người béo phì: Nếu tính liều theo kg thể trọng có thể bị quá liều. Phải điều chỉnh liều tùy theo đáp ứng của người bệnh.

Để kiểm soát uốn ván, thời gian giãn cơ của pancuronium tùy thuộc vào mức độ nặng của các cơn co nên thời gian tác dụng rất khác nhau.

Nhìn chung thời gian tác dụng của thuốc tùy thuộc vào tình trạng người bệnh và liều, nhưng ở người bình thường dùng liều giãn cơ cho phẫu thuật, tác dụng giãn cơ kéo dài 45 – 60 phút.

5.2. Chống chỉ định

Quá mẫn với pancuronium hoặc ion bromua hoặc với tá dược. Sử dụng đồng thời chất ngăn chặn thần kinh cơ khử cực như suxamethonium.

5.2. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

Phản ứng phản vệ có thể xảy ra sau khi sử dụng các thuốc ngăn chặn thần kinh cơ. Các biện pháp phòng ngừa để điều trị các phản ứng như vậy luôn phải được thực hiện. 

Đặc biệt trong trường hợp đã có phản ứng phản vệ trước đó với các thuốc chẹn thần kinh cơ, cần phải thận trọng đặc biệt vì phản ứng chéo dị ứng với thuốc chẹn thần kinh cơ đã được báo cáo.

Cũng như các chất ngăn chặn thần kinh cơ khác, tác dụng phong tỏa thần kinh cơ còn sót lại đã được báo cáo đối với pancuronium, có thể dẫn đến các biến chứng sau phẫu thuật. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất ngăn chặn thần kinh cơ trong khi gây mê có thể làm tăng nguy cơ biến chứng phổi sau phẫu thuật. Để ngăn ngừa các biến chứng do phong tỏa thần kinh cơ còn sót lại, nên tuân thủ các hướng dẫn thực hành lâm sàng tại địa phương, bao gồm theo dõi thần kinh cơ và sử dụng các thuốc đảo ngược phong tỏa thần kinh cơ khi thích hợp.

Bệnh cơ sau khi sử dụng lâu dài các thuốc ngăn chặn thần kinh cơ không khử cực khác trong ICU kết hợp với liệu pháp corticosteroid đã được báo cáo thường xuyên. Do đó, đối với những bệnh nhân dùng cả thuốc chẹn thần kinh cơ và corticosteroid, thời gian sử dụng thuốc chẹn thần kinh cơ nên được hạn chế càng nhiều càng tốt.

Suy thận:

Do pancuronium bromide được thải trừ chủ yếu qua hệ thống thận, nên thời gian bán thải kéo dài ở người suy thận, dẫn đến giảm độ thanh thải trong huyết tương và kéo dài thời gian tác dụng.

Thời gian bán thải kéo dài ở bệnh nhân suy thận thường nhưng không phải lúc nào cũng đi kèm với thời gian kéo dài của phong bế thần kinh cơ. Ở những bệnh nhân này, quá trình hồi phục sau phong bế thần kinh cơ cũng có thể bị kéo dài.

Suy gan / bệnh đường mật:

Thời gian tác dụng có thể kéo dài trong những điều kiện này và khả năng kháng lại tác dụng phong tỏa thần kinh cơ của pancuronium bromide có thể xảy ra do thể tích phân bố của thuốc tăng lên.

Trong những điều kiện như vậy, thuốc khởi phát chậm hơn và cùng với nhu cầu tổng liều lượng tăng lên, có thể kéo dài thời gian phong tỏa và thời gian hồi phục ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân bị ung thư biểu mô đặc biệt liên quan đến ung thư biểu mô phế quản có thể biểu hiện sự nhạy cảm rõ rệt với tác nhân này, và khối thần kinh cơ được tạo ra có thể đáp ứng kém với neostigmin.

Cũng như các thuốc giãn cơ không khử cực khác, pancuronium bromide nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có bệnh phổi, gan hoặc thận từ trước và đặc biệt cẩn thận ở những bệnh nhân bị loạn dưỡng cơ, nhược cơ và hội chứng nhược cơ trừ khi dùng kéo dài. Hỗ trợ hô hấp phẫu thuật. Cũng như trường hợp của các thuốc dạng curariform khác, trong trường hợp mắc bệnh thần kinh cơ hoặc sau bệnh bại liệt, nên sử dụng pancuronium bromide hết sức thận trọng vì phản ứng với các thuốc ngăn chặn thần kinh cơ có thể bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân này. Độ lớn và hướng của sự thay đổi này có thể rất khác nhau.

Trước khi sử dụng pancuronium bromide, các tình trạng như rối loạn điện giải, thay đổi pH và mất nước nên được điều chỉnh nếu có thể. Pancuronium bromide nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có khuynh hướng tăng huyết áp.

Pancuronium bromide có thể làm giảm một phần thời gian prothromboplastin và thời gian prothrombin. Các tình trạng liên quan đến thời gian lưu thông chậm hơn, ví dụ như bệnh tim mạch, phù nề, tuổi già dẫn đến tăng khối lượng phân phối có thể dẫn đến tăng thời gian khởi phát.

Pancuronium bromide nên được sử dụng đặc biệt cẩn thận ở trẻ sơ sinh, ở những bệnh nhân bị bệnh hoặc mắc bệnh lý, đang có bệnh gan hoặc vàng da tắc nghẽn (do tác dụng của thuốc) ở trạng thái có nồng độ protein huyết tương thay đổi hoặc khi lưu lượng máu ở thận giảm hoặc bệnh thận. Trong các hoạt động sử dụng kỹ thuật hạ thân nhiệt, tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ của các thuốc không khử cực bị giảm và tăng lên khi làm ấm bệnh nhân.

Pancuronium bromide nên được sử dụng với liều lượng đã được điều chỉnh cẩn thận hoặc dưới sự giám sát của bác sĩ gây mê có chuyên môn và chỉ khi có các phương tiện thông khí có kiểm soát, thiếu oxy và đặt ống nội khí quản để sử dụng ngay.

Vì pancuronium bromide gây giãn cơ hô hấp, nên hô hấp phải được hỗ trợ ở tất cả các bệnh nhân. Điều cần thiết là đảm bảo rằng bệnh nhân thở tự nhiên, sâu và đều đặn trước khi ra khỏi phòng chiếu sau khi gây mê. Sự phong tỏa thần kinh cơ đạt được với pancuronium bromide có thể được đảo ngược bằng tác nhân ức chế men cholinesterase (ví dụ: neostigmin) với liều lượng thích hợp, cùng với atropine như một chất kháng cholinergic.

Cần thận trọng nếu có nguy cơ trào ngược khi đặt nội khí quản cho bệnh nhân, ví dụ như trong quá trình khởi phát tai nạn.

Các tình trạng khác có thể làm tăng tác dụng của pancuronium bromide là: hạ kali máu (ví dụ sau khi nôn mửa dữ dội, tiêu chảy, điều trị bằng kỹ thuật số hóa và lợi tiểu), hạ canxi máu, hạ canxi máu (sau khi truyền máu lớn), giảm protein huyết, mất nước, nhiễm toan, tăng CO2 và suy mòn.

5.3. Tác dụng không mong muốn

Liều cao của thuốc khử cực có thể gây ra giải mẫn cảm ở mảng cuối và kéo dài thời gian ngừng thở sau phẫu thuật.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Việc sử dụng pancuronium bromid ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú về mức độ an toàn chưa được thiết lập. Do đó chỉ nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai hoặc phụ nữ đang cho con bú khi bác sĩ chăm sóc quyết định rằng lợi ích tiềm ẩn nhiều hơn nguy cơ.

Pancuronium bromid có thể được sử dụng khi sinh mổ. Pancuronium bromid không ảnh hưởng đến chỉ số Apgar, cơ bắp của thai nhi cũng như sự thích ứng với hệ tim mạch của trẻ sơ sinh. Từ các xét nghiệm về nồng độ pancuronium bromid trong các mẫu máu cuống rốn, rõ ràng là chỉ xảy ra sự chuyển pancuronium bromid qua nhau thai rất hạn chế.

Sự đảo ngược của phong bế thần kinh cơ do pancuronium bromid gây ra có thể không đạt yêu cầu ở những bệnh nhân dùng magie sulfat do nhiễm độc tố trong thai kỳ vì muối magie tăng cường phong tỏa thần kinh cơ. Liều dùng nên được giảm bớt trong những trường hợp như vậy.

5.5. Tương tác thuốc

Suxamethonium. Được sử dụng trước pancuronium bromid (để đặt nội khí quản) làm tăng tác dụng thư giãn của pancuronium bromid và thời gian tác dụng. Do đó, nên trì hoãn việc dùng pancuronium bromid cho đến khi suxamethonium có dấu hiệu hết tác dụng.

Thuốc mê. Các loại thuốc gây mê sau có thể tăng cường hoạt động ngăn chặn thần kinh cơ của pancuronium bromid: halothan, ether, enfluran, isofluran, methoxyfluran, cyclopropan, thiopenton, methohexiton, ketamin, fentanyl, gammahydroxybutyrat, etomidat.

Các loại thuốc sau đây có thể ảnh hưởng đến thời gian tác dụng của pancuronium bromid và cường độ của khối thần kinh cơ.

Tác dụng: Thuốc giãn cơ không khử cực khác, sử dụng trước succinylcholine, kháng sinh nhóm polypeptid và aminoglycosid, diazepam, propranolol, thiamin (liều cao), chất ức chế MAO, quinidin, magnesium sulfat, protamin, nitroglycerin, thuốc giảm đau gây mê, thuốc lợi tiểu, phenytoin, chất ngăn chặn adrenergic alpha và beta, imidazol, metronidazol, noradrenalin và adrenalin.

Giảm tác dụng: Neostigmin, edrophonium, corticosteroid (liều cao), noradrenalin, adrenalin, potassium chlorid, calcium chlorid, sodium chlorid, heparin (giảm tạm thời), azathioprin, theophyllin, pyridostigmin, thuốc giảm đau thần kinh và propanidid.

Tác dụng khác nhau: Thuốc giãn cơ khử cực được dùng sau khi dùng pancuronium bromid có thể tạo ra tác dụng tăng hoặc giảm tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ.

Thuốc không khử cực làm tăng sức đề kháng đối với tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ của thuốc khử cực. Do đó cần dùng liều cao thuốc khử cực trước khi có thể gây giãn cơ. Những liều thuốc khử cực cao này có thể gây ra hiện tượng giải mẫn cảm nội mô và kéo dài thời gian ngừng thở sau phẫu thuật.

Không giống như khối không khử cực, khối khử cực không thể khắc phục được và thậm chí có thể bị xấu đi bởi tác nhân kháng cholinesterase.

Thời gian tác dụng của mivacurium được phát hiện là tăng đáng kể khi dùng sau pancuronium bromid, do pancuroniumbromide làm giảm hoạt tính cholinesterase trong huyết tương.

Một số nghiên cứu đã cho rằng sự xuất hiện của bệnh cơ cấp tính ở bệnh nhân Đơn vị Chăm sóc Đặc biệt là do sự kết hợp của corticosteroid và các chất ngăn chặn thần kinh cơ.

Ảnh hưởng đến hệ tim mạch: Pancuronium bromid không làm tăng huyết áp do halothane gây ra; ngoài ra sự suy nhược của tim được phục hồi một phần. Nhịp tim chậm quá mức gây ra bởi thuốc giảm đau an thần kinh và một số tác dụng cholinergic của các dẫn xuất morphin bị chống lại bởi pancuronium bromid.

Cần thận trọng khi dùng pancuronium bromid cho những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp chống trầm cảm ba vòng mãn tính được gây mê bằng halothan hoặc bất kỳ loại thuốc gây mê đường hô hấp nào vì điều này làm tăng khuynh hướng phát triển rối loạn nhịp tim liên quan đến thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Bằng chứng gần đây cho thấy rằng các loại thuốc alkyl hóa (thuốc kích thích nitơ) nên được coi là một nguy cơ có thể xảy ra khi cho bệnh nhân trong quá trình gây mê liên quan đến việc sử dụng thuốc giãn cơ.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Các triệu chứng là ngưng thở kéo dài, ức chế hô hấp và / hoặc yếu cơ. Tử vong có thể sau suy hô hấp cấp.

Xử trí 

Neostigmin (2,5 mg) dùng với atropin (1,2 mg) hoặc glycopyrrolat, có thể được sử dụng để đảo ngược khối thần kinh cơ trong khi vẫn tiếp tục thông khí. Khi việc sử dụng chất ức chế men cholinesterase không đảo ngược tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ của thông khí pancuronium bromide thì phải tiếp tục cho đến khi phục hồi được nhịp thở tự phát. Lặp lại liều lượng chất ức chế cholinesterase có thể nguy hiểm.