Thuốc tiêm Dexmedetomidin - Thuốc gây tê, gây mê

1. Tên hoạt chất

Tên biệt dược thường gặp: Ansidex, Dexmedetomidine Kabi, Precedex

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm

Dexmedetomidin hydroclorid 100mcg/ml, Dexmedetomidin hydroclorid) 100mcg/ml, Dexmedetomidin HCl) 0,2ml/2ml

3. Chỉ định

• Dùng đường tiêm tĩnh mạch, dexmedetomidine được chỉ định để an thần cho bệnh nhân được đặt nội khí quản ban đầu và thở máy trong khi điều trị tại các cơ sở chăm sóc đặc biệt, và để an thần cho bệnh nhân không đặt nội khí quản trước và / hoặc trong khi phẫu thuật và các thủ thuật khác.
• Nó cũng có sẵn dưới dạng phim có thể hòa tan được tiêm dưới da hoặc ngậm dưới lưỡi để điều trị cấp tính chứng kích động liên quan đến tâm thần phân liệt hoặc rối loạn lưỡng cực I hoặc II.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Dexmedetomidine kích hoạt các thụ thể 2-adrenoceptor, và gây ra giảm trương lực giao cảm, làm suy giảm các đáp ứng huyết động và nội tiết thần kinh đối với gây mê và phẫu thuật; nó làm giảm các yêu cầu về thuốc gây mê và opioid; và gây ra an thần và giảm đau.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Dữ liệu về C max , T max và AUC của desfluran không có sẵn.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) của dexmedetomidine khoảng 118 lít. Tỷ lệ gắn kết với protein trung bình là 94% và hằng định qua các nồng độ khác nhau đã được thử. 

Thuốc Dexmedetomidine liên kết với protein huyết tương giảm đáng kể ở các bệnh nhân suy gan so vói người khỏe mạnh.

Chuyển hóa

Dexmedetomidine được thải trừ khi chuyển hóa nhiều ở gan. Có ba loại phản ứng chuyển hóa ban đầu; N-glucuronid hóa trực tiếp, N-methyl hóa trực tiếp và oxy hóa xúc tác cytochrome P450. Các chất chuyển hóa dexmedetomidine tuần hoàn phong phú nhất là hai N-glucuronid đồng phân. Chất chuyển hóa H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, cũng là một sản phẩm tuần hoàn chính của quá trình chuyển hóa sinh học dexmedetomidine. Cytochrome P-450 xúc tác sự hình thành hai chất chuyển hóa tuần hoàn nhỏ, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine được tạo ra bằng cách hydroxyl hóa ở nhóm 3-methyl của dexmedetomidine và H-3 được tạo ra bởi quá trình oxy hóa trong vòng imidazole. Dữ liệu hiện có cho thấy rằng sự hình thành của các chất chuyển hóa bị oxy hóa là qua trung gian của một số dạng CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 và CYP2C19). 

Sau khi tiêm tĩnh mạch dexmedetomidine có gắn nhãn phóng xạ, trung bình 95% hoạt tính phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu và 4% trong phân sau chín ngày. Các chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là hai đồng phân N-glucuronid, cùng chiếm khoảng 34% liều dùng và N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronidine chiếm 14,51% liều dùng. Các chất chuyển hóa phụ dexmedetomidine axit cacboxylic, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine và O-glucuronide riêng lẻ của nó bao gồm 1,11 đến 7,66% liều dùng. Ít hơn 1% lượng thuốc mẹ không thay đổi được thu hồi trong nước tiểu. Khoảng 28% chất chuyển hóa trong nước tiểu là chất chuyển hóa nhỏ không xác định được.

Thải trừ

Một nghiên cứu về cân bằng khối lượng đã chứng minh rằng sau chín ngày, trung bình 95% hoạt độ phóng xạ, sau khi tiêm tĩnh mạch dexmedetomidine có gắn nhãn phóng xạ, được phục hồi trong nước tiểu và 4% trong phân. 

Phân đoạn hoạt độ phóng xạ bài tiết trong nước tiểu chứng tỏ rằng các sản phẩm của N-glucuronid hóa chiếm khoảng 34% tổng lượng bài tiết tích lũy qua nước tiểu.

Phần lớn các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu.

* Nhi khoa

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Dexmedetomidine ở trẻ em từ 0 đến 18 tuổi. 

* Người già

Thông thường không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân cao tuổi. Bệnh nhân cao tuổi dường như có nguy cơ hạ huyết áp tăng lên nhưng dữ liệu hạn chế về thuốc an thần theo liệu trình không cho thấy sự phụ thuộc liều lượng rõ ràng.

5. Lâm sàng

5.1. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc tá dược.
• Khối tim nâng cao (cấp 2 hoặc 3) trừ khi có nhịp độ. 
• Hạ huyết áp không kiểm soát được. 
• Tình trạng mạch máu não cấp tính.

5.2. Thận trọng

Giám sát 

Dexmedetomidine được thiết kế để sử dụng trong cơ sở chăm sóc đặc biệt, phòng phẫu thuật và trong các quy trình chẩn đoán. Việc sử dụng trong các môi trường khác không được khuyến khích. Tất cả bệnh nhân phải được theo dõi tim liên tục trong khi truyền Dexmedetomidine. Cần theo dõi hô hấp ở những bệnh nhân không đặt nội khí quản do nguy cơ ức chế hô hấp và một số trường hợp ngừng thở (xem phần 4.8). 

Thời gian để hồi phục sau khi sử dụng dexmedetomidine được báo cáo là khoảng một giờ. Khi được sử dụng cho bệnh nhân ngoại trú, nên tiếp tục theo dõi chặt chẽ trong ít nhất một giờ (hoặc lâu hơn tùy theo tình trạng của bệnh nhân), với sự giám sát y tế tiếp tục ít nhất một giờ nữa để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. 

Biện pháp phòng ngừa 

Dexmedetomidine không nên dùng liều bolus và trong ICU không nên dùng liều nạp. Do đó, người dùng nên sẵn sàng sử dụng thuốc an thần thay thế để kiểm soát cấp tính tình trạng kích động hoặc trong các thủ thuật, đặc biệt là trong vài giờ đầu điều trị. Trong quá trình gây mê theo thủ thuật, có thể sử dụng một lượng nhỏ thuốc an thần khác nếu cần tăng nhanh mức độ an thần. 

Một số bệnh nhân dùng Dexmedetomidine đã được quan sát thấy là dễ bị kích thích và tỉnh táo khi được kích thích. Chỉ điều này không nên được coi là bằng chứng của việc thiếu hiệu quả khi không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng khác. 

Dexmedetomidine thông thường không gây an thần sâu và bệnh nhân có thể dễ dàng tỉnh lại. Do đó, dexmedetomidine không thích hợp ở những bệnh nhân không chịu được tác dụng này, ví dụ những bệnh nhân cần an thần sâu liên tục. 

Dexmedetomidine không nên được sử dụng như một chất gây mê nói chung để đặt nội khí quản hoặc để cung cấp an thần trong khi sử dụng thuốc giãn cơ. 

Dexmedetomidine thiếu tác dụng chống co giật của một số thuốc an thần khác và do đó sẽ không ngăn chặn hoạt động co giật cơ bản. 

Cần thận trọng nếu kết hợp dexmedetomidine với các chất khác có tác dụng an thần hoặc tim mạch vì tác dụng phụ có thể xảy ra. 

Dexmedetomidine không được khuyến cáo để an thần có kiểm soát cho bệnh nhân. Dữ liệu đầy đủ không có sẵn. 

Khi Dexmedetomidine được sử dụng trong môi trường ngoại trú, bệnh nhân thường nên được xuất viện để được chăm sóc bởi một bên thứ ba phù hợp. Bệnh nhân nên tránh lái xe hoặc các công việc nguy hiểm khác và nếu có thể tránh sử dụng các tác nhân khác có thể gây an thần (ví dụ, benzodiazepin, opioid, rượu) trong một khoảng thời gian thích hợp dựa trên tác dụng quan sát được của dexmedetomidine, quy trình, thuốc dùng đồng thời, tuổi và tình trạng của bệnh nhân. 

Cần thận trọng khi dùng dexmedetomidine cho bệnh nhân cao tuổi. Bệnh nhân cao tuổi trên 65 tuổi có thể dễ bị hạ huyết áp hơn khi dùng dexmedetomidine, kể cả liều tải, cho các thủ thuật. Cần xem xét giảm liều. 

Ảnh hưởng đến tim mạch và biện pháp phòng ngừa 

Dexmedetomidine làm giảm nhịp tim và huyết áp thông qua cường giao cảm trung ương nhưng ở nồng độ cao hơn gây co mạch ngoại vi dẫn đến tăng huyết áp. Do đó, dexmedetomidine không thích hợp ở những bệnh nhân có bất ổn tim mạch nặng. 

Cần thận trọng khi dùng dexmedetomidine cho bệnh nhân có nhịp tim chậm từ trước. Dữ liệu về tác dụng của Dexmedetomidine ở những bệnh nhân có nhịp tim <60 rất hạn chế và cần đặc biệt thận trọng với những bệnh nhân này. Nhịp tim chậm thường không cần điều trị, nhưng thường đáp ứng với thuốc kháng tiết cholinergic hoặc giảm liều khi cần thiết. Những bệnh nhân có thể lực cao và nhịp tim chậm khi nghỉ ngơi có thể đặc biệt nhạy cảm với tác dụng làm chậm nhịp tim của thuốc chủ vận thụ thể alpha-2 và các trường hợp ngừng xoang thoáng qua đã được báo cáo. Ngoài ra, các trường hợp ngừng tim, thường xảy ra trước nhịp tim chậm hoặc blốc nhĩ thất. 

Tác dụng hạ huyết áp của dexmedetomidine có thể có ý nghĩa lớn hơn ở những bệnh nhân bị hạ huyết áp từ trước (đặc biệt nếu không đáp ứng với thuốc vận mạch), hạ thể tích máu, hạ huyết áp mãn tính hoặc giảm dự trữ chức năng như bệnh nhân rối loạn chức năng thất nặng và người cao tuổi và cần được chăm sóc đặc biệt. trong những trường hợp này. Hạ huyết áp thông thường không cần điều trị đặc hiệu nhưng nếu cần, người dùng nên sẵn sàng can thiệp bằng cách giảm liều, truyền dịch và / hoặc thuốc co mạch.

Bệnh nhân bị suy giảm hoạt động tự chủ ngoại vi (ví dụ do chấn thương tủy sống) có thể có những thay đổi huyết động rõ rệt hơn sau khi bắt đầu dùng dexmedetomidine và do đó cần được điều trị cẩn thận. 

Tăng huyết áp thoáng qua đã được quan sát chủ yếu khi dùng liều tải liên quan đến tác dụng co mạch ngoại vi của dexmedetomidine và liều tải không được khuyến cáo trong ICU an thần. Điều trị tăng huyết áp nói chung là không cần thiết nhưng có thể nên giảm tốc độ truyền liên tục. 

Sự co mạch cục bộ ở nồng độ cao hơn có thể có ý nghĩa lớn hơn ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim hoặc bệnh mạch máu não nặng cần được theo dõi chặt chẽ. Cần cân nhắc việc giảm hoặc ngừng liều ở bệnh nhân có dấu hiệu thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não. 

Cần thận trọng khi dùng dexmedetomidine cùng với gây tê tủy sống hoặc ngoài màng cứng do có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp hoặc nhịp tim chậm. 

Bệnh nhân suy gan 

Cần thận trọng ở người suy gan nặng vì dùng quá liều có thể làm tăng nguy cơ phản ứng có hại, dùng quá liều hoặc tác dụng kéo dài do làm giảm độ thanh thải dexmedetomidine. 

Bệnh nhân rối loạn thần kinh 

Kinh nghiệm về dexmedetomidine trong các rối loạn thần kinh nghiêm trọng như chấn thương đầu và sau phẫu thuật thần kinh còn hạn chế và cần thận trọng khi sử dụng ở đây, đặc biệt nếu phải dùng thuốc an thần sâu. Dexmedetomidine có thể làm giảm lưu lượng máu não và áp lực nội sọ và điều này nên được cân nhắc khi lựa chọn liệu pháp. 

Khác 

Thuốc chủ vận alpha-2 hiếm khi liên quan đến phản ứng cai thuốc khi ngừng đột ngột sau khi sử dụng kéo dài. Khả năng này nên được xem xét nếu bệnh nhân bị kích động và tăng huyết áp ngay sau khi ngừng dexmedetomidine. 

Dexmedetomidine có thể gây tăng thân nhiệt, có thể chống lại các phương pháp làm mát truyền thống. Nên ngừng điều trị bằng dexmedetomidine trong trường hợp sốt kéo dài không rõ nguyên nhân và không được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân nhạy cảm với tăng thân nhiệt ác tính. 

5.3. Tác dụng không mong muốn

Tóm tắt hồ sơ an toàn 

An thần cho bệnh nhân ICU (Đơn vị Chăm sóc Đặc biệt) người lớn 

Các phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất với dexmedetomidine trong điều kiện ICU là hạ huyết áp, tăng huyết áp và nhịp tim chậm, xảy ra ở khoảng 25%, 15% và 13% bệnh nhân tương ứng. 

Hạ huyết áp và nhịp tim chậm cũng là những phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến dexmedetomidine thường xuyên nhất xảy ra ở 1,7% và 0,9% bệnh nhân ngẫu nhiên trong Đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). 

Thủ thuật / an thần tỉnh táo 

Các phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất với dexmedetomidine trong an thần theo liệu trình được liệt kê dưới đây (các quy trình của nghiên cứu giai đoạn III có các ngưỡng được xác định trước để báo cáo những thay đổi về huyết áp, nhịp hô hấp và nhịp tim dưới dạng AE). 

- Hạ huyết áp (55% ở nhóm dexmedetomidine so với 30% ở nhóm giả dược nhận midazolam và fentanyl cấp cứu) - Suy hô hấp (38% ở nhóm dexmedetomidine so với 35% ở nhóm giả dược nhận midazolam và fentanyl cấp cứu) 

- Nhịp tim chậm (14% ở nhóm dexmedetomidine so với 4% ở nhóm giả dược nhận cứu hộ midazolam và fentanyl) 

Bảng danh sách các phản ứng bất lợi 

Các phản ứng có hại được liệt kê trong Bảng 1 đã được tích lũy từ dữ liệu tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng trong chăm sóc đặc biệt. 

Các phản ứng có hại được xếp hạng theo các tiêu đề về tần suất, tần suất xuất hiện nhiều nhất trước tiên, sử dụng quy ước sau: Rất phổ biến (≥1 / 10); phổ biến (≥1 / 100 đến <1/10); không phổ biến (≥1 / 1.000 đến <1/100); hiếm (≥1 / 10.000 đến <1 / 1.000), rất hiếm (<1 / 10.000). 

Bảng 1. Phản ứng có hại

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng 

Phổ thông: Tăng đường huyết, hạ đường huyết 

Không phổ biến: Nhiễm toan chuyển hóa, giảm albumin máu 

Rối loạn tâm thần 

Phổ thông: Kích động 

Không phổ biến: Ảo giác 

Rối loạn tim 

Rất phổ biến: Nhịp tim chậm 

Phổ thông: Thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu, nhịp tim nhanh 

Không phổ biến: Blốc nhĩ thất độ  , cung lượng tim giảm, ngừng tim độ 1

Rối loạn mạch máu:

Rất phổ biến: Hạ huyết áp, tăng huyết áp 

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 

Rất phổ biến: Suy hô hấp 

Không phổ biến: Khó thở, ngưng thở 

Rối loạn tiêu hóa 

Phổ thông: Buồn nôn, nôn mửa, khô miệng 

Không phổ biến: Chướng bụng 

Rối loạn thận và tiết niệu 

Không biết: Đa niệu 

Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý 

Phổ thông: Hội chứng thoái vị, tăng thân nhiệt 

Không phổ biến: Thuốc không hiệu quả, khát  

Xem phần Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn 

Phản ứng có hại cũng được quan sát thấy trong các nghiên cứu an thần theo thủ tục 

Tỷ lệ mắc 'phổ biến' trong các nghiên cứu về thuốc an thần của ICU 

Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn 

Hạ huyết áp hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa lâm sàng nên được điều trị như mô tả trong phần. 

Ở những đối tượng tương đối khỏe mạnh không phải ICU được điều trị bằng dexmedetomidine, nhịp tim chậm đôi khi dẫn đến ngừng hoặc ngừng xoang. Các triệu chứng phản ứng với việc nâng cao chân và dùng thuốc kháng cholinergic như atropine hoặc glycopyrrolate. Trong một số trường hợp cá biệt, nhịp tim chậm đã tiến triển thành giai đoạn không tâm thu ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm từ trước. Ngoài ra, các trường hợp ngừng tim, thường xảy ra trước nhịp tim chậm hoặc blốc nhĩ thất, đã được báo cáo. 

Tăng huyết áp có liên quan đến việc sử dụng liều tải và phản ứng này có thể được giảm bớt bằng cách tránh dùng liều tải như vậy hoặc giảm tốc độ truyền hoặc kích thước của liều tải. 

Dân số nhi khoa 

Trẻ em> 1 tháng sau khi sinh, chủ yếu là sau phẫu thuật, đã được đánh giá điều trị đến 24 giờ trong ICU và đã chứng minh mức độ an toàn tương tự như ở người lớn. Dữ liệu ở trẻ sơ sinh (28 - 44 tuần thai) rất hạn chế và được giới hạn ở liều duy trì ≤ 0,2 mcg / kg / h. Một trường hợp nhịp tim chậm do hạ thân nhiệt ở trẻ sơ sinh đã được báo cáo trong y văn. 

Báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ 

Báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ sau khi cho phép sản phẩm thuốc là quan trọng. Nó cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng lợi ích / rủi ro của sản phẩm thuốc. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng phụ nghi ngờ nào thông qua Chương trình Thẻ vàng 

Trang web: www.mhra.gov.uk/yellowcard hoặc tìm kiếm Thẻ vàng MHRA trong Google Play hoặc Apple App Store. 

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có hoặc có số lượng hạn chế về việc sử dụng dexmedetomidine ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản.

Dexmedetomidine không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng dexmedetomidine.

Cho con bú

Dexmedetomidine được bài tiết qua sữa mẹ, tuy nhiên mức độ sẽ thấp hơn giới hạn phát hiện trong 24 giờ sau khi ngừng điều trị. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh. Phải đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng điều trị dexmedetomidine có tính đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của điều trị cho người phụ nữ.

Khả năng sinh sản

Trong nghiên cứu khả năng sinh sản ở chuột, dexmedetomidine không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam hoặc nữ. Không có dữ liệu nào của con người về khả năng sinh sản.

5.5. Tương tác thuốc

Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn. 

Sử dụng đồng thời dexmedetomidine với thuốc gây mê, thuốc an thần, thuốc ngủ và opioid có khả năng làm tăng tác dụng, bao gồm cả tác dụng an thần, gây mê và hô hấp. Các nghiên cứu cụ thể đã xác nhận tác dụng tăng cường với isoflurane, propofol, alfentanil và midazolam. 

Không có tương tác dược động học giữa dexmedetomidine và isoflurane, propofol, alfentanil và midazolam đã được chứng minh. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực học có thể xảy ra, khi dùng đồng thời với dexmedetomidine, có thể phải giảm liều dexmedetomidine hoặc thuốc mê, thuốc an thần, thuốc ngủ hoặc opioid dùng đồng thời. 

Sự ức chế các enzym CYP bao gồm cả CYP2B6 bằng dexmedetomidine đã được nghiên cứu trong ủ vi thể gan người. Nghiên cứu in vitro cho thấy rằng tiềm năng tương tác in vivo tồn tại giữa dexmedetomidine và các chất nền có chuyển hóa CYP2B6 chiếm ưu thế. 

Cảm ứng dexmedetomidine in vitro được quan sát thấy trên CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 và CYP3A4, và không thể loại trừ cảm ứng in vivo . Ý nghĩa lâm sàng chưa được biết. 

Khả năng tăng tác dụng hạ huyết áp và nhịp tim chậm nên được xem xét ở những bệnh nhân đang dùng các sản phẩm thuốc khác gây ra các tác dụng này, ví dụ như thuốc chẹn beta, mặc dù các tác dụng bổ sung trong một nghiên cứu tương tác với esmolol là rất khiêm tốn.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Một số trường hợp quá liều dexmedetomidine đã được báo cáo cả trong thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu sau khi tiếp thị. Tốc độ truyền dexmedetomidine cao nhất được báo cáo trong những trường hợp này lần lượt đạt tới 60 µg / kg / h trong 36 phút và 30 µg / kg / h trong 15 phút ở trẻ 20 tháng tuổi và người lớn. Các phản ứng có hại phổ biến nhất được báo cáo khi dùng quá liều bao gồm nhịp tim chậm, hạ huyết áp, tăng huyết áp, hoạt động quá mức, ức chế hô hấp và ngừng tim.

Xử trí 

Trong trường hợp quá liều với các triệu chứng lâm sàng, nên giảm hoặc ngừng truyền dexmedetomidine. Tác dụng mong đợi chủ yếu là tim mạch và nên được điều trị theo chỉ định lâm sàng. Ở nồng độ cao, tăng huyết áp có thể nổi bật hơn hạ huyết áp. Trong các nghiên cứu lâm sàng, các trường hợp ngừng xoang tự khỏi hoặc đáp ứng với điều trị bằng atropine và glycopyrrolate. Hồi sức được yêu cầu trong một số trường hợp quá liều nghiêm trọng dẫn đến ngừng tim.