Thuốc tiêm Fentanyl - Thuốc gây tê, gây mê

Thuốc tiêm Fentanyl - Thuốc gây tê, gây mê

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Fentanyl

Tên biệt dược thường gặp: 

2. Dạng bào chế

Fentanyl (dưới dạng fentanyl citrat)

Fentanyl 0,5mg/10ml; Fentanyl 0,1mg/2ml; Fentanyl 0,05mg/ml; Fentanyl 50mcg/ml

3. Chỉ định

Fentanyl citrat là một opioid giảm đau sử dụng trong:

• Ở liều thấp dùng để giảm đau trong phẫu thuật ngắn.
• Ở liều cao dùng để giảm đau ở bệnh nhân cần phải thở máy.
• Kết hợp với thuốc giảm đau thần kinh trong kĩ thuật giảm đau thần kinh.
• Giảm đau nặng như đau trong nhồi máu cơ tim.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc mê nói chung, thuốc mê opioid.

Fentanyl là một loại thuốc phiện tổng hợp có tác dụng dược lý chủ vận µ.

Fentanyl có hiệu lực lâm sàng gấp 50 đến 100 lần morphin. Khởi đầu tác dụng nhanh chóng và thời gian tác dụng ngắn. 

Ở người, một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất 0,5-1 mg / 70 kg thể trọng ngay lập tức tạo ra trạng thái gây mê phẫu thuật, ức chế hô hấp, nhịp tim chậm và các tác dụng giống morphin điển hình khác. Thời gian tác dụng của các hiệu ứng cao điểm khoảng 30 phút. 

Tất cả các loại thuốc mạnh như morphin đều tạo ra giảm đau, giảm thông khí, buồn nôn, táo bón, phụ thuộc vào thể chất, một số tác dụng lên cơ thể và các mức độ an thần khác nhau. Tuy nhiên, Fentanyl khác với morphin không chỉ ở thời gian tác dụng ngắn mà còn do không có tác dụng gây nôn và hoạt động hạ huyết áp tối thiểu ở động vật.

Fentanyl có thể sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với thuốc mê dạng hít hoặc dạng tại chỗ hoặc phối hợp với thuốc chống lo âu như benzodiazepin.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Tác dụng giảm đau của fentanyl liên quan tới hàm lượng của thuốc trong huyết tương.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng đạt đỉnh sau một khoảng thời gian tuần hoàn. Fentanyl liên kết 80 - 85% với protein huyết tương, chủ yếu là alpha - 1 - glycoprotein, nhưng tỉ lệ thuốc tự do sẽ tăng khi cơ thể bị nhiễm acid.

Thời gian bán thải từ 2 - 7 giờ, tuy nhiên thời gian tác dụng của fentanyl sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn 100 microgam chỉ từ 30 - 60 phút vì thuốc tái phân bố nhanh vào cơ.

Fentanyl tiêm bắp sẽ cho tác dụng giảm đau sau 7 - 15 phút và kéo dài trong 1 - 2 giờ, khoảng thời gian kéo dài tác dụng có liên quan tới liều.

Phân bố

Fentanyl có độ hòa tan trong lipid cao, do đó phân bố rộng rãi và nhanh chóng trong các mô của cơ thể ở trạng thái ổn định. Tái phân bố lại có tác động nổi bật lên sự suy giảm nồng độ opioid, đặc biệt trong giai đoạn đầu sau khi tiêm.

Sự hấp thu opioid bởi phổi có ý nghĩa quan trọng trong dược động học của opioid. Thời gian cần thiết để đạt được nồng độ đỉnh của một opioid bị ảnh hưởng bởi mức độ hấp thu của phổi.

Fentanyl xuất hiện trong dịch não tủy, đi qua nhau thai và được tìm thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Fentanyl được chuyển hóa nhanh chóng, chủ yếu ở gan bởi CYP3A4. Chất chuyển hóa chính là norfentanyl. Độ thanh thải Fentanyl là 574 ml / phút.

Thải trừ

Khoảng 75% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24 giờ và chỉ 10% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc không thay đổi.

* Trẻ em

Liên kết với protein huyết tương của fentanyl ở trẻ sơ sinh là khoảng 62%, thấp hơn ở người lớn. Độ thanh thải và thể tích phân phối cao hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Điều này có thể dẫn đến tăng yêu cầu về liều lượng đối với fentanyl.

* Suy thận

Dữ liệu thu được từ một nghiên cứu sử dụng fentanyl IV ở bệnh nhân ghép thận cho thấy rằng độ thanh thải của fentanyl có thể giảm ở nhóm bệnh nhân này. Nếu bệnh nhân suy thận dùng fentanyl, họ nên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu ngộ độc fentanyl và giảm liều nếu cần

* Béo phì

Sự gia tăng độ thanh thải của fentanyl được quan sát thấy khi tăng trọng lượng cơ thể. Ở những bệnh nhân có BMI> 30, độ thanh thải của fentanyl tăng khoảng 10% trên mỗi 10 kg tăng của khối lượng không có mỡ (khối lượng cơ thể nạc).

5. Lâm sàng

5.1. Chống chỉ định

• Quá mẫn với Fentanyl citrate hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc. 
• Suy hô hấp khi không thở máy.
• Dùng đồng thời với các chất ức chế monoamine oxidase, hoặc trong vòng 2 tuần sau khi ngừng sử dụng.
• Tiền sử không dung nạp với fentanyl citrate hoặc các chất kích thích morphinomimetics khác.

5.2. Thận trọng

Fentanyl chỉ phải được tiêm ở những nơi có thể kiểm soát được đường thở và chỉ những người có chuyên môn mới có thể kiểm soát được đường thở. 

Cảnh báo: Khả năng chịu đựng và sự phụ thuộc có thể xảy ra. Sau khi tiêm tĩnh mạch fentanyl, huyết áp giảm thoáng qua có thể xảy ra, đặc biệt là ở những bệnh nhân giảm thể tích. Cần thực hiện các biện pháp thích hợp để duy trì huyết áp ổn định. 

Lệ thuộc thuốc và khả năng lạm dụng 

Khả năng chịu đựng, phụ thuộc về thể chất và phụ thuộc về tâm lý có thể phát triển khi dùng opioid lặp đi lặp lại. Nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất gây nghiện (bao gồm cả lạm dụng hoặc nghiện ma túy hoặc rượu). 

Hội chứng cai nghiện

Việc sử dụng lặp lại trong khoảng thời gian ngắn trong thời gian dài có thể dẫn đến sự phát triển của hội chứng cai nghiện sau khi ngừng điều trị, có thể biểu hiện bằng việc xuất hiện các tác dụng phụ sau: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lo lắng, ớn lạnh, run và đổ mồ hôi. 

Suy hô hấp 

Như với tất cả các opioid mạnh, giảm đau sâu đi kèm với ức chế hô hấp rõ rệt, có thể kéo dài hoặc tái phát trong giai đoạn đầu hậu phẫu. Cần cẩn thận sau khi truyền fentanyl liều lớn hoặc truyền để đảm bảo rằng nhịp thở tự phát đã được thiết lập và duy trì đầy đủ trước khi đưa bệnh nhân ra khỏi khu vực hồi sức. Suy hô hấp đáng kể sẽ xảy ra sau khi dùng fentanyl với liều lượng vượt quá 200 mcg. Điều này, và các tác dụng dược lý khác của fentanyl, có thể bị đảo ngược bởi các chất đối kháng gây nghiện cụ thể (ví dụ: naloxone). Các liều bổ sung sau này có thể cần thiết vì ức chế hô hấp có thể kéo dài hơn thời gian tác dụng của thuốc đối kháng opioid. Cần có sẵn thiết bị hồi sức và thuốc đối kháng opioid. Tăng thông khí trong khi gây mê có thể làm thay đổi phản ứng của bệnh nhân với CO 2 , do đó ảnh hưởng đến hô hấp sau phẫu thuật. Sử dụng trong lao động có thể gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh. 

Rủi ro khi sử dụng đồng thời các loại thuốc an thần như benzodiazepine hoặc các loại thuốc liên quan 

Sử dụng đồng thời fentanyl và các loại thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các thuốc liên quan có thể dẫn đến tình trạng an thần, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong. Do những rủi ro này, nên kê đơn đồng thời với những loại thuốc an thần này cho những bệnh nhân không thể lựa chọn điều trị thay thế. Nếu quyết định kê toa fentanyl đồng thời với thuốc an thần, nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và thời gian điều trị càng ngắn càng tốt. Người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của suy hô hấp và dùng thuốc an thần. Về khía cạnh này, nên thông báo cho bệnh nhân và người chăm sóc của họ biết về các triệu chứng này.

Bệnh tim

Nhịp tim chậm và có thể không có tâm thu có thể xảy ra nếu bệnh nhân nhận không đủ lượng kháng cholinergic, hoặc khi fentanyl được kết hợp với thuốc giãn cơ không tiêu chảy. Nhịp tim chậm có thể được đối kháng bởi atropine. 

Cứng cơ

Có thể xảy ra cứng cơ (tác dụng giống morphin). Có thể tránh được tình trạng cứng, cũng có thể liên quan đến các cơ ngực, bằng các biện pháp sau: 

• Tiêm tĩnh mạch chậm (thường đủ với liều thấp hơn) 
• Tiền sử dụng thuốc benzodiazepine 
• Sử dụng thuốc giãn cơ. 

Điều kiện dùng thuốc đặc biệt 

Nên tránh sử dụng tiêm nhanh các opioid ở những bệnh nhân bị tổn thương tuân thủ điều trị nội não; ở những bệnh nhân này, sự giảm thoáng qua của áp lực động mạch trung bình đôi khi đi kèm với sự giảm thoáng qua của áp lực tưới máu não. Nên giảm liều ở người già và bệnh nhân suy nhược. 

Trong trường hợp suy giáp không kiểm soát được, bệnh phổi, giảm dự trữ hô hấp, nghiện rượu và suy gan hoặc suy thận, liều lượng nên được điều chỉnh cẩn thận và có thể cần theo dõi hậu phẫu kéo dài. 

Bệnh nhân đang điều trị opioid mãn tính hoặc có tiền sử lạm dụng opioid có thể yêu cầu liều cao hơn. 

Bệnh nhược cơ 

Ở những bệnh nhân bị nhược cơ, nên cân nhắc cẩn thận trong việc sử dụng một số tác nhân kháng cholinergic và dược phẩm ngăn chặn thần kinh cơ trước và trong khi sử dụng chế độ gây mê tổng quát bao gồm tiêm tĩnh mạch fentanyl. 

Các biện pháp phòng ngừa: Chỉ nên tiêm Fentanyl trong môi trường có thể kiểm soát được đường thở và bởi nhân viên có thể kiểm soát đường thở. 

Tương tác với thuốc an thần kinh

Nếu dùng fentanyl cùng với thuốc an thần kinh, người dùng nên nắm rõ các tính chất đặc biệt của từng loại thuốc, đặc biệt là sự khác biệt về thời gian tác dụng. Khi kết hợp như vậy được sử dụng, tỷ lệ hạ huyết áp cao hơn. Thuốc an thần kinh có thể gây ra các triệu chứng ngoại tháp có thể được kiểm soát bằng thuốc chống Parkinson. 

Ống mật

Cũng như các opioid khác, do tác dụng kháng cholinergic, dùng fentanyl có thể dẫn đến tăng áp lực ống mật và, trong một số trường hợp cá biệt, có thể quan sát thấy co thắt Cơ vòng Oddi. 

Hội chứng serotonin

Cần thận trọng khi dùng đồng thời fentanyl với các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống dẫn truyền thần kinh serotonergic. 

Sự phát triển của hội chứng serotonin có thể đe dọa tính mạng có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc serotonergic như Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin có chọn lọc (SSRI) và Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin Norepinephrine (SNRI) và với các thuốc làm suy giảm chuyển hóa của serotonin ( bao gồm cả Chất ức chế Monoamine Oxidase [MAOIs]). Điều này có thể xảy ra trong liều khuyến cáo.

Hội chứng serotonin có thể bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần (ví dụ: kích động, ảo giác, hôn mê), mất ổn định tự chủ (ví dụ, nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, tăng thân nhiệt), bất thường thần kinh cơ (ví dụ, giảm phản xạ, mất phối hợp, cứng nhắc) và / hoặc các triệu chứng tiêu hóa ( ví dụ: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy). 

Nếu nghi ngờ có hội chứng serotonin, nên xem xét ngừng nhanh chóng fentanyl.

Trẻ em 

Các kỹ thuật liên quan đến giảm đau ở trẻ chỉ nên được sử dụng như một phần của kỹ thuật gây mê hoặc được thực hiện như một phần của kỹ thuật an thần / giảm đau, với nhân viên có kinh nghiệm đặt nội khí quản hoặc hỗ trợ hô hấp khi ngưng thở.

5.3. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng fentanyl ở phụ nữ có thai. Fentanyl có thể đi qua nhau thai trong thời kỳ đầu mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy một số độc tính sinh sản. Những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định. 

Không khuyến cáo sử dụng trong khi sinh (kể cả sinh mổ) vì fentanyl đi qua nhau thai và trung tâm hô hấp của thai nhi đặc biệt nhạy cảm với opioid. Tuy nhiên, nếu sử dụng fentanyl, phải có ngay thiết bị thông gió hỗ trợ cho bà mẹ và trẻ sơ sinh nếu được yêu cầu. Thuốc giải độc cho trẻ phải luôn ở trong tầm tay.

Cho con bú

Fentanyl được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, khuyến cáo rằng không nên bắt đầu cho con bú trong vòng 24 giờ sau khi điều trị. Nguy cơ / lợi ích của việc cho con bú sau khi dùng fentanyl nên được xem xét.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu của con người về khả năng sinh sản. Trong các nghiên cứu trên động vật, khả năng sinh sản của nam giới bị suy giảm.

5.5. Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của các loại thuốc khác đến fentanyl

Thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) khác 

Việc sử dụng premedication opioid, barbiturat, benzodiazepin, thuốc an thần kinh, khí halogenic và các thuốc ức chế thần kinh trung ương không chọn lọc khác (ví dụ như rượu) có thể tăng cường hoặc kéo dài sự ức chế hô hấp của fentanyl. 

Khi bệnh nhân đã được dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương, liều lượng fentanyl cần thiết sẽ ít hơn bình thường. 

Sử dụng đồng thời với Fentanyl ở những bệnh nhân tự thở có thể làm tăng nguy cơ suy hô hấp, an thần sâu, hôn mê và tử vong. 

Thuốc ức chế Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) 

Fentanyl, một loại thuốc có độ thanh thải cao, được chuyển hóa nhanh và rộng chủ yếu bởi CYP3A4. 

Itraconazol (một chất ức chế CYP3A4 mạnh) ở mức 200mg / ngày uống trong 4 ngày không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của IV fentanyl. 

Uống ritonavir (một trong những chất ức chế CYP3A4 mạnh nhất) làm giảm 2/3 độ thanh thải của IV fentanyl; tuy nhiên, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau một liều duy nhất của fentanyl IV không bị ảnh hưởng. 

Khi fentanyl được sử dụng với một liều duy nhất, việc sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh như ritonavir đòi hỏi sự quan sát và chăm sóc bệnh nhân đặc biệt. 

Sử dụng đồng thời fluconazole hoặc voriconazole (chất ức chế CYP3A4 vừa phải) và fentanyl có thể làm tăng tiếp xúc với fentanyl. Khi điều trị liên tục fentanyl và dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4, có thể phải giảm liều fentanyl để tránh tích lũy, có thể làm tăng nguy cơ suy hô hấp kéo dài hoặc chậm. 

Nhịp tim chậm và có thể ngừng tim có thể xảy ra khi kết hợp fentanyl với thuốc giãn cơ không gây tê liệt. Việc sử dụng đồng thời droperidol có thể dẫn đến tỷ lệ hạ huyết áp cao hơn. 

Thuốc Serotonergic 

Sử dụng đồng thời fentanyl với tác nhân serotonergic, chẳng hạn như Chất ức chế tái hấp thu Serotonin có chọn lọc (SSRI) hoặc Chất ức chế tái hấp thu Serotonin Norepinephrin (SNRI) hoặc Chất ức chế Monoamin Oxidase (MAOI), có thể làm tăng nguy cơ hội chứng serotonin, một tình trạng có thể đe dọa tính mạng. 

Ảnh hưởng của fentanyl đối với các loại thuốc khác 

Sau khi dùng fentanyl, nên giảm liều của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. Điều này đặc biệt quan trọng sau khi phẫu thuật, vì giảm đau sâu đi kèm với ức chế hô hấp rõ rệt, có thể tồn tại hoặc tái phát trong giai đoạn hậu phẫu. Sử dụng thuốc ức chế thần kinh trung ương, chẳng hạn như benzodiazepin, trong thời gian này có thể làm tăng nguy cơ suy hô hấp một cách tương xứng.

Nồng độ etomidat trong huyết tương tăng lên đáng kể (theo hệ số từ 2 đến 3) khi kết hợp với fentanyl.

Tổng độ thanh thải trong huyết tương và thể tích phân bố của etomidate giảm theo hệ số 2 đến 3 mà không thay đổi thời gian bán thải khi dùng với fentanyl. 

Dùng đồng thời fentanyl và midazolam tiêm tĩnh mạch làm tăng thời gian bán thải cuối huyết tương và giảm độ thanh thải trong huyết tương của midazolam. Khi các loại thuốc này được sử dụng đồng thời với fentanyl, liều của chúng có thể cần được giảm xuống. 

Thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các loại thuốc liên quan

Sử dụng đồng thời opioid với các thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các thuốc có liên quan làm tăng nguy cơ an thần, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong vì phụ gia tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Liều lượng và thời gian sử dụng đồng thời nên được giới hạn.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Các biểu hiện của quá liều fentanyl nói chung là một phần mở rộng của tác dụng dược lý của nó. Tùy thuộc vào mức độ nhạy cảm của từng cá nhân, bệnh cảnh lâm sàng được xác định bởi mức độ ức chế hô hấp, thay đổi từ chứng ngưng thở đến ngưng thở

Xử trí 

Bệnh nhân cần được quan sát cẩn thận; Cần duy trì độ ấm cơ thể và uống đủ nước. Nếu hạ huyết áp nghiêm trọng hoặc nếu nó kéo dài, cần xem xét khả năng hạ thể tích máu và nếu có, cần kiểm soát nó bằng cách truyền dịch đường tiêm thích hợp.