Thuốc tiêm Diazepam - Thuốc gây tê, gây mê

Thuốc tiêm Diazepam - Thuốc gây tê, gây mê

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Diazepam lần đầu tiên được Leo Sternbach tổng hợp, và lần đầu tiên được Hoffmann - La Roche sản xuất. Nó đã là một trong những loại thuốc thường được kê đơn nhất trên thế giới kể từ khi ra mắt vào năm 1963.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Diazepam

Tên biệt dược thường gặp: 

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm

Diazepam 5mg/ml; Diazepam 10mg/2ml

3. Chỉ định

• Diazepam là thuốc chống lo âu, chống co giật và giãn cơ trung tâm. Diazepam được dùng để giảm lo âu và giúp an thần trong lo âu trầm trọng cấp tính hoặc kích động và giúp kiémsdét kích động liên quan tới cuồng sản rượu cấp. 
• Diazepam được dùng làm giảm co thắt cơ cấp và uốn ván.
• Co giật cấp bao gôm trạng thái động kinh liên tục, ca co giật do độc tố và sốt co giật. Như là tác nhân hỗ trợ trong nội soi, trong nha khoa, phẫu thuật, X quang. Thông tim, khử rung, được dùng trước phẫu thuật dé làm giảm âu lo, có tác dụng an thần, gây mê nhẹ.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Diazepam là thuốc an thần nhóm benzodiazepin có đặc tính chống co giật, an thần, giãn cơ và mất trí nhớ. Nó được dùng điều trị các tình trạng lo âu và căng thắng, như thuốc an thần và tiền mê, trong việc kiêm soát co thắt cơ của bệnh uốn ván, và trong việc kiểm soát triệu chứng cai rượu. Thuốc có giá trị ở những bệnh nhân phải trải qua quá trình phẫu thuật chỉnh hình, nội soi và khử rung.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Tác dụng mạnh mẽ trong 1 - 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và 15 - 30 phút sau khi tiêm bắp. Thời gian tác dụng được lý chính của diazepam là 15 phút tới 1 giờ cho cả hai đường dùng.

Nồng độ đỉnh đạt được từ 30 phút đến 2 giờ sau khi uống. Khi diazepam được sử dụng qua đường tiêm bắp, việc hấp thu thì chậm, thất thường và không đầy đủ.

Phân bố

Diazepam tan nhiều trong lipid, và phân bố rộng rãi khắp cơ thê sau khi sử dụng. Nó dễ dàng đi qua hàng rào máu não và nhau thai, và được thải trừ vào trong sữa mẹ. Sau khi hap thu, diazepam được tái phân bố vào mô cơ và mô mỡ. Dùng diazepam liên tục mỗi ngày sẽ tích lũy nông độ cao trong cơ thể (chủ yếu trong mô mỡ).

Chuyển hóa

Diazepam được chuyển hóa ở gan qua hệ thống enzym cytochrom P450. Diazepam có nửa đời thải trừ 2 pha, 1-2 ngày và 2-5 ngày, và chất chuyển hóa còn vài hoạt tính được lý. Chất chuyển hóa còn hoạt tính chính của diazepam là desmethyldiazepam (cũng được biết nhu nordazepam hoặc nordiazepam). Các chất chuyển hóa còn hoạt tính khác của diazepam bao gồm temazepam và oxazepam. Những chất chuyển hóa này liên hợp với glucuronid, và được thải trừ chủ yếu vào nước tiểu. Bởi vì những chất chuyển hóa còn hoạt tính, trị số của diazepam đơn độc trong huyết thanh không có ích cho việc dự đoán tác dụng của thuốc.

Thải trừ

Diazepam có thời gian ban hủy (T1/2a) 20-50 giờ, va desmethyldiazepam có thời gian bán hủy 30 - 200 giờ. Hầu hết thuốc được chuyển hóa, rất ít diazepam được đào thải dưới dạng không đổi. Ở người, diazepam liên kết với protein huyết tương vào khoảng 98,5%.

* Người già

Những bệnh nhân cao tuổi và suy nhược được khuyến cáo ban đầu nên dùng một nửa liều khuyến cáo bình thường

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với diazepam, benzodiazepin và các thành phần khác của thuốc.
• Suy hô hấp nặng.
• Hội chứng ngưng thở khi ngủ.
• Nhược cơ.
• Suy gan nang Diazepam không nên sử dụng trong trạng thái ám ảnh hoặc sợ hãi. 
• Không sử dụng đơn độc đê điều trị trầm cảm hoặc lo âu kết hợp với trầm cảm vì có nguy cơ thúc đây tự sát ở nhóm người bệnh này.
• Không dùng diazepam diéu trị bệnh loạn thần mạn.
• Kết hợp sử dụng diazepam va 1 benzodiazepin khác có thể gây chứng quên ở người bệnh, và không nên dùng diazepam trong trường hợp có người thân qua đời vì có thể bị ức chế điều chỉnh tâm lý.
• Chống chỉ định với bệnh nhân mẫn cảm với benzodiazepin, thiểu năng pổi cấp và suy hô hấp.

5.3. Thận trọng

Trừ trường hợp cấp cứu, một người thứ hai phải luôn luôn có mặt trong khi tiêm tĩnh mạch diazepam và những phương tiện cấp cứu hồi sức phải luôn luôn sẵn sàng. Bệnh nhân nên ở lại dưới sự giám sát y khoa cho đến tối thiêu 1 giờ trở về sau từ khi tiêm. Bệnh nhân phải có người đi kèm về nhà bởi một người lớn có trách nhiệm, với khuyến cáo không lái xe hay điều khiến máy móc trong 24 giờ. 

Sử dụng thuốc tiêm diazepam tiêm bắp có thê dẫn tới gia tăng creatinin phosphokinase hoạt tính trong huyết thanh, với mức độ tôi đa xảy ra giữa 12 và 24 giờ sau khi tiêm. Cân lưu ý trong phân biệt nhồi máu cơ tim. Sự hấp thu sau khi tiêm bắp diazepam có thể khác nhau, đặc biệt đối với cơ mông. Chỉ dùng đường này khi không thể tiêm tĩnh mạch.

Giảm liều có thể được yêu cầu đối với người già và bệnh nhân suy thận và/hay chức năng gan vỉ các đối tượng bệnh nhân này có thể nhạy cảm đặc biệt với những phản ứng phụ của diazepam được liệt kê dưới đây: 

• Thận trọng khi tiêm diazepam cho bệnh nhân bị bệnh nặng và bệnh phổi mạn tính vì sẽ gây ra sự ức chế hô hấp hoặc ngưng thở.
• Thận trọng với người bệnh nhược cơ, lọan chuyển hóa porphyrin, có tiền sử lạm dụng thuốc, lạm dụng rượu, bệnh glaucomm góc đóng hoặc tôn thương thực thê não, đặc biệt là xơ cứng động mạch. 
• Diazepam tiém nén dugc dung than trong cho bệnh nhân mà sự tụt huyết áp có thể dẫn đến các biến chứng tim mạch hay mạch máu não. 
• Diazepam lam tang tac dung của rượu.
• Nghiện thuốc diazepam tăng theo liều lượng và thời gian điều trị nhất là ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng rượu hay ma túy. Triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra với benzodiazepin sau liều điều trị bình thường và trong thời gian ngắn, có thể có di chứng vẻ tâm sinh lý bao CNae ` "`n...VA gồm cả trầm cảm. Nên xem xét trong trường hợp dùng diazepam điều trị cho bệnh nhân hơn một vài ngày nên dùng liều giảm dần và tránh ngừng thuốc đột ngột. 
• Lạm dụng diazepam đã được báo cáo. 
• Phản ứng nghịch lý và ức chế vận động đã được báo cáo thường xuyên trong quá trình sử dụng benzodiazepin. Những phản ứng này thường gặp hơn ởtrẻ em và người già. Nên ngưng thuốc khi xảy ra các triệu chứng này. 
• Hết sức thận trọng khi sử dụng diazepam cho bệnh nhân rối loạn nhân cách vì có nguy cơ thúc đẩy tự sát ở các bệnh nhân này cũng như các hành vi gây hắn bản thân và những người khác. 
• Diazepam - hameln chứa propylen glycol. Da cé bao cdo của việc nhiễm độc propylen glycol (nhưion gap tang ap lực thâm thấu, toan chuyén hóa, suy thận...) và nguy cơ suy cơ quan, sôc tuần hoàn ở những bệnh nhân được điều trị bằng truyền liên tục diazepam. Độc tính ở hệ thần kinh trung ương bao gồm: co giật, thở nhanh, tim đập nhanh, toát mô hôi, các triệu chứng này thường gặp hơnở những bệnh nhân bị suy gan hoặc thận và ở bệnh nhi. 
• Chứng quên: Chứng quên tạm thời hoặc suy giảm trí nhớ đã được báo cáo có liên quan đến sử dụng benzodiazepin. Chứng quên thuận chiều có thể xảy ra khi dùng liều điều trị: nguy cơ tăng lên khi đùng liều cao hơn. Chứng quên có thể liên quan đến hành vi bất thường.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Buồn ngủ, tê liệt cảm xúc, giảm tỉnh táo, lú lẫn, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt, yếu cơ, mất điều hòa hoặc nhìn đôi chủ yếu xảy ra khi bắt đầu điều trị nhưng thường biến mất khi dùng lặp lại. Ở những bệnh nhân cao tuổi có thể có tình trạng lú lẫn khi dùng liều cao. Tăng nguy cơ té ngã và gãy xương liên quan ở bệnh nhân cao tuổi sử dụng thuốc benzodiazepine. 

Tăng tiết nước bọt và tiết phế quản đã được báo cáo, đặc biệt là ở trẻ em. 

Chứng hay quên 

Chứng hay quên Anterograde có thể xảy ra khi sử dụng liều lượng điều trị, nguy cơ tăng lên ở liều lượng cao hơn.

Sự phụ thuộc 

Sử dụng mãn tính (ngay cả ở liều điều trị) có thể dẫn đến sự phát triển của sự phụ thuộc về thể chất và tâm lý: việc ngừng điều trị có thể dẫn đến hiện tượng ngừng thuốc hoặc phục hồi. Lạm dụng thuốc benzodiazepine đã được báo cáo.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có bằng chứng về tính an toàn của diazepam đối với thai kỳ ở người, cũng như không có bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy nó không gây nguy hiểm. 

Diazepam không nên dùng trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối trừ khi có lý do thuyết phục. 

Nếu diazepam được kê đơn cho phụ nữ có khả năng sinh con, cô ấy nên được cảnh báo liên hệ với bác sĩ về việc ngừng sử dụng diazepam nếu cô ấy có ý định hoặc nghi ngờ rằng cô ấy đang mang thai.

Kết quả của các nghiên cứu hồi cứu cho thấy tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh hoặc bà mẹ dùng diazepam trong ba tháng đầu của thai kỳ. 

Trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ sử dụng thuốc benzodiazepine thường xuyên trong giai đoạn sau của thai kỳ có thể phát triển sự phụ thuộc về thể chất và có thể có một số nguy cơ phát triển các triệu chứng cai nghiện trong giai đoạn sau khi sinh. 

Sự gia tăng nhịp tim thai đã xảy ra sau khi sử dụng diazepam trong quá trình chuyển dạ. Giảm hoạt động, giảm trương lực cơ, hạ thân nhiệt, ngưng thở, các vấn đề về bú, tăng bilirubin và kernicterus đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ dùng diazepam liều lớn (thường lớn hơn 30 mg) ngay trước khi sinh.

Cho con bú

Diazepam đã được phát hiện trong sữa mẹ. Việc sử dụng Diazepam cho bệnh nhân đang cho con bú nên được cân nhắc trong từng trường hợp cụ thể.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tỷ lệ mang thai giảm và giảm số con sống sót ở chuột ở liều cao. Không có dữ liệu của con người.

5.6. Tương tác thuốc

• Rượu: Tăng tác dụng an thần hoặc ức chế thần kinh trung ương hoặc ức chế hô hấp khi dùng dong,thời vớidiazepam. Tranh dingchung voi diazepam. 
• Thuốc giảm đau gây nghiện và thuốc gây mê: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hấp va tim mạch. Nếu các thuốc ức chế thần kinh trung ương này được dùng ngoài đường tiêu hóa kết hợp với điazepam đường tĩnh mạch, suy hô hắp và tìm mạch có thể xảy ra, cân theo dõi cần thận. Khi điazepam đường tĩnh mạch được dùng đồng thời với các thuốc giảm đau gây nghiện (như fentanyl), khuyến cáo nên dùng diazepam sau khi dùng thuốc giảm đau và cần điều chỉnh liều dùng tùy theo nhu cầu của bệnh nhân. Dùng diazepam trước có thể giảm liều các dẫn chất fentanyl dùng để gây mê. 
• Kháng sinh: Các thuốc ánh hưởng đến chuyên hóa qua men gan (isoniazid và ở mức độ ít hơn erythromycin) cé thé lam giảm thanh thải và tăng tác dụng của diazepam. Cac thuốc oy cam tmg mengan đãbiết như rifampicin có thể tăng thanh thải benzodiazepin, diazepam. Thuốckháng tram cam: Tăng tác dụng an thần hoặc ức chế thần kinh trung ương hoàLấy hố hấp khi dùng đồng thời với mirtazapin hoặc thuốckháng tram cam ba vòng. Nông độ huyềttướng của diazepam tang khi dùng đồng thời với fluvoxamin hoặc fiuoxetin. 
• Thuốc chống động kinh: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hấp và tìm mạch. Các thuốc gây cảm ứng men gan đã biết, ví dụ như carbamazepin, phenobarbital và phenytoin có thé làm tăng thanh thải benzodiazepin, tuynhiên, mặc dù kích thích men gan, tác dụng thực của việc thêm các thuốc chống động kinh có thể tăng thêm tác dung an than do benzodiazepin. Nông độ phenytoin huyết thanh có thể tăng, giảm hoặc không thay đôi. Ngoài ra, phenytoin có thể làm giảm nông độ huyết thanh của diazepam. Str dung đồng thời natri valproat có thể làm tăng nồng độ huyết thanh củadiazepam kèm theo buồn ngủ. 
• Thuốc kháng histamin: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hấp và tìm mạch đối với các thuốc khánghistaminan thần. 
• Thuốc hạ huyết áp: Tăng tác dụng hạ huyết áp khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn beta hoặc chẹn kênh calci hoặchydralazin. Tăng tác dụng an thần khi dùng kèm vớicác thuốc chẹn alpha và có thể khi dùng kèm với moxonidin. 
• Thuốc chống loạn thần: Tăng tác dung an thân hoặc suy hô hấp và tim mạch. Tăng nồng độ huyết tương của zotepin. Hạ huyết áp nặng, trụy mạch, suy hô hấp, ngưng thở và hôn mê có thé đẫn đến tử vong đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân đang dùng benzodiazepin và clozapin. Nên thận trọng khi bắt đầu điều trị clozapin ở những bệnh nhân đang dùng benzodiazepin. Tăng nguy cơ hạ huyết áp, nhịp tim chậm và suy hô hấp khi dùng đồng thời benzodiazepin ngoài đường tiêu hóa và olanzapin tiêm bắp. 
• Thuốc kháng virus: Amprenavir, ritonavir và saquinavir cho thấy có tác dụng làm giảm thanh thai và có thể tăng tác dụng của diazepam, cùng với nguy cơ an thần mạnh và suy hô hấp. Tránh dùng chung các thuốc kháng virus với diazepam.
• Thuốc giải lo âu: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hấp vả tìm mạch khi dùng đông thời với các thuốc giải lo âu. 
• Digoxin: Giảm thanh thải digoxin. 
• Disulfiram: Giảm thanh thải và có thể làm tăng tác dụng của benzodiazepin. 
• Thuốc lợi tiểu: Tăng tác dụng hạ huyếtáp khi dùng đồng thời benzodiazepin và thuốc lợi tiêu. 
• Thuốc kích thích thụ thể dopamin: Diazepam co thé irc ché levodopa. 
• Thuốc ngủ: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hồ hấp va tim mach. 
• Lofexidin: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hấp và tìm mạch. 
• Thuốc giãn cơ: Tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của baclofen và tỉzanidin. 
• Nabilon: Tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của baclofen va tizanidin. 
• Nicotin: Hút thuốc làm tăng chuyển hóa diazepam. 
• Nitrat: Tang tac dung hahuyết ápá khi benzodiazepin và nitrat được dùng đồng thời. 
• Thuốc ngừa thai đường uống: Có thể giảm thanh thải và tăng tác dung của đỉazepam. 
• Thuốc an thần: Tăng tác dụng an thần hoặc suy hô hap và tim mach. 
• Natri oxybat: Tăng tác dụng ức chế hệ thân kinh trung ương của natri oxybat khi dùng chung với benzodiazepin. 
• Thuốc chữa loét dạ dày: Cimetidin, omeprazol và esomeprazol cho thấy làm giảm thanh thải và có thể tăng tác dụng của diazepam. 
• Xanthin: Theophyllin làm tăng chuyển hóa diazepam. Tác dụng an thần của diazepam giảm do caffein. Tác dụng an thần của diazepam bi đảo ngược khi đùng đông thời voi aminophyllin.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Các triệu chứng của quá liều diazepam chủ yếu là(mất điều hòa, buồn ngủ, rối loạn nhịp tim, an thần, yếu cơ, ngủ sâu, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, rung giật nhãn cầu hoặc kích thích nghịch lý. Trong hầu hết các trường hợp, chỉ cần quan sát các chức năng quan trọng. 

Dùng quá liều có thể dẫn đến hôn mê, rối loạn nhịp tim, suy hô hấp và ngừng thở, cần có các biện pháp đối phó thích hợp (thông khí, hỗ trợ tim mạch). Tác dụng ức chế hô hấp của benzodiazepine nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân bị bệnh tắc nghẽn đường thở mãn tính nặng. Các tác dụng nghiêm trọng khi dùng quá liều cũng bao gồm tiêu cơ vân và hạ thân nhiệt.

Xử trí 

Duy trì một đường thở thông thoáng và thông gió đầy đủ. 

Theo dõi mức độ ý thức, nhịp thở, đo oxy trong mạch và huyết áp ở những bệnh nhân có triệu chứng. 

Xem xét phân tích khí máu động mạch ở những bệnh nhân bị giảm mức độ ý thức (GCS < 8; AVPU thang P hoặc U) hoặc có giảm độ bão hòa oxy trên máy đo oxy xung. 

Điều chỉnh hạ huyết áp bằng cách nâng cao chân giường. Khi hạ huyết áp được cho là chủ yếu do giảm sức cản mạch hệ thống, các thuốc có hoạt tính alpha-adrenergic như noradrenaline hoặc dopamine liều cao (10-30 microgam / kg / phút) có thể có lợi. Liều inotrope nên được chuẩn độ dựa trên huyết áp. 

Nếu tình trạng hạ huyết áp nghiêm trọng vẫn xảy ra dù đã áp dụng các biện pháp trên, thì cần phải theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm. 

Các biện pháp hỗ trợ được chỉ định tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. 

Benzodiazepin có khả năng thẩm thấu kém. 

Flumazenil, một chất đối kháng benzodiazepine, không được khuyên dùng như một xét nghiệm chẩn đoán thường quy ở những bệnh nhân bị giảm mức độ ý thức. Đôi khi nó có thể được sử dụng như một biện pháp thay thế cho thông khí ở trẻ em chưa quen với thuốc benzodiazepin, hoặc ở những bệnh nhân mắc COPD để tránh phải thông khí. Không cần thiết hoặc thích hợp trong các trường hợp ngộ độc để đảo ngược hoàn toàn tác dụng của benzodiazepine. Flumazenil có thời gian bán hủy ngắn (khoảng một giờ) và trong trường hợp này, có thể cần phải truyền dịch. Flumazenil được chống chỉ định khi bệnh nhân đã uống nhiều loại thuốc, đặc biệt là sau khi uống đồng thời thuốc benzodiazepine và thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc bất kỳ loại thuốc nào khác gây co giật. Điều này là do benzodiazepine có thể ngăn chặn các cơn co giật do thuốc thứ hai gây ra; 

Việc sử dụng flumazenil không được khuyến cáo ở những bệnh nhân động kinh đang điều trị bằng benzodiazepine trong một thời gian dài. Mặc dù flumazenil có tác dụng chống co giật nội tại nhẹ, việc ức chế đột ngột tác dụng bảo vệ của chất chủ vận benzodiazepine có thể làm tăng co giật ở bệnh nhân động kinh. 

Chống chỉ định sử dụng flumazenil bao gồm các đặc điểm gợi ý uống thuốc chống trầm cảm ba vòng bao gồm QRS rộng hoặc đồng tử lớn. Sử dụng cho bệnh nhân ngừng tim cũng được chống chỉ định. Nó nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử động kinh, chấn thương đầu hoặc sử dụng benzodiazepine mãn tính. 

Đôi khi có thể cần đến mặt nạ phòng độc nhưng nhìn chung rất ít vấn đề gặp phải, mặc dù trẻ em có thể có những thay đổi về hành vi. 

Nếu kích thích xảy ra, không nên sử dụng barbiturat. 

Ảnh hưởng của quá liều nghiêm trọng hơn khi dùng chung với các thuốc tác dụng trung ương, đặc biệt là rượu, và trong trường hợp không có các biện pháp hỗ trợ, có thể gây tử vong.