Thuốc uống Propranolol hydroclorid - Thuốc chẹn beta điều trị tăng huyết áp

Thuốc uống Propranolol hydroclorid - Thuốc chẹn beta điều trị tăng huyết áp

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Propranolol hydroclorid

Tên biệt dược thường gặp: Hemangeol, Hemangiol, Inderal, Innopran, Avlocardyl , Cardio-BFS, Dorocardyl , Propranolol TV.Pharm.

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nang, Viên nén, Dung dịch tiêm.

Các loại hàm lượng: 

Propranolol được dùng dưới dạng propranolol hydroclorid.

Viên nang tác dụng kéo dài: 60 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg.

Viên nén: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg.

Dung dịch: 20 mg/5 ml; 40 mg/5 ml; 80 mg/5 ml.

Dung dịch tiêm 1 mg/ml..

3. Chỉ định

• Tăng huyết áp; đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành; loạn nhịp tim (loạn nhịp nhanh trên thất…); nhồi máu cơ tim; đau nửa đầu; run vô căn; hẹp động mạch chủ phì đại dưới van; u tế bào ưa crom.

• Ngăn chặn chết đột ngột do tim, sau nhồi máu cơ tim cấp; điều trị hỗ trợ loạn nhịp và nhịp nhanh ở người bệnh cường giáp ngắn ngày (2 – 4 tuần); ngăn chặn chảy máu tái phát ở người bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa và giãn tĩnh mạch thực quản.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chẹn beta adrenergic không chọn lọc. Thuốc điều trị rối loạn nhịp, tăng huyết áp

Các thuốc chẹn beta-adrenergic ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền thần kinh giao cảm bằng cơ chế cạnh tranh ở các vị trí gắn thụ thể. Khi chúng chủ yếu chẹn các thụ thể beta₁ ở mô tim thì được coi là chọn lọc với tim. Khi chúng chẹn cả thụ thể beta₁ và thụ thể beta₂ (chủ yếu khu trú ở các mô khác ngoài tim), thì được coi là không chọn lọc.

Propranolol là một thuốc chẹn beta adrenergic không chọn lọc, có tác dụng ổn định màng tế bào. Các yếu tố có thể tham gia góp phần vào tác dụng chống tăng huyết áp của propranolol là giảm cung lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ trung tâm vận mạch ở não đi ra. Lúc đầu sức cản của mạch ngoại vi có thể tăng, sau đợt điều trị lâu dài sẽ giảm. Thuốc ít ảnh hưởng đến thể tích huyết tương. ở người bệnh tăng huyết áp, propranolol gây tăng nhẹ kali huyết.

Tác dụng trong điều trị cơn đau thắt ngực là làm giảm nhu cầu sử dụng oxygen của cơ tim do ngăn cản tác dụng tăng tần số tim của catecholamin, giảm huyết áp tâm thu, giảm tốc độ và mức độ co cơ tim. Tác dụng chẹn beta adrenergic rất có lợi, biểu hiện bằng chậm xuất hiện đau trong gắng sức và tăng khả năng làm việc.

Propranolol thể hiện tác dụng chống loạn nhịp ở những nồng độ liên quan đến chẹn beta adrenergic, và đó là cơ chế tác dụng chính chống loạn nhịp của thuốc: Với liều dùng lớn hơn liều chẹn beta adrenergic thuốc có tác dụng giống quinidin, hoặc giống thuốc tê về tính ổn định màng để điều trị các chứng loạn nhịp.

Propranolol còn có tác dụng giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu do tác động lên các thụ thể beta giao cảm ở các mạch trên màng mềm não và do đó phong bế các co thắt tiểu động mạch trên vỏ não. Trong bệnh cường giáp, propranolol làm giảm nồng độ T₃ và không ảnh hưởng đến T₄.

Propranolol cũng có tác dụng giảm áp lực tĩnh mạch cửa, giảm lưu lượng tuần hoàn bàng hệ gánh – chủ ở người bệnh xơ gan.

Cơ chế tác dụng đặc hiệu chống run (tremor) của propranolol chưa được sáng tỏ; có thể là tác dụng ở thụ thể beta₂ (không ở tim) hoặc có thể là tác dụng ở TKTW. Propranolol có hiệu quả tốt trong run sinh lý và run vô căn.

Tác dụng chẹn beta gây co thắt phế quản do ngăn cản tác dụng giãn phế quản beta-adrenergic, do đó cần thận trọng ở người bệnh hen phế quản khi chỉ định dùng propranolol

Cơ chế tác dụng:

Các thuốc chẹn beta – adrenergic ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền thần kinh giao cảm bằng cơ chế cạnh tranh ở các vị trí gắn thụ thể. Khi chúng chủ yếu chẹn các thụ thể beta, ở mô tim thì được coi là chọn lọc với tim. Khi chúng chẹn cả thụ thể beta, và thụ thể beta₂ (chủ yếu khu trú ở các mô khác ngoài tim), thì được coi là không chọn lọc.

Propranolol là một thuốc chẹn beta – adrenergic không chọn lọc. Các yếu tố có thể tham gia góp phần vào tác dụng chống tăng huyết áp của propranolol là giảm cung lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ trung tâm vận mạch ở não đi ra. Lúc đầu sức cản của mạch ngoại vi có thể tăng, sau đợt điều trị lâu dài sẽ giảm. Thuốc ít ảnh hưởng đến thể tích huyết tương, ở người bệnh tăng huyết áp, propranolol gây tăng nhẹ kali huyết.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Propranolol được hấp thu gần hoàn toàn ở đường tiêu hóa nhưng nồng độ đạt được trong huyết thanh khác nhau ở từng người bệnh. Không có sự khác biệt về tỉ lệ hấp thu của hai đồng phân isomer của propranolol. Thuốc vào trong huyết tương sau khi uống 30 phút và sau 60 – 90 phút đạt nồng độ tối đa. Sinh khả dụng đường uống của propranolol tăng ở các trẻ bị hội chứng Down.

Sinh khả dụng của liều đơn 40 mg propranolol dạng viên nén và dạng dung dịch như nhau. Propranolol hydroclorid dạng viên giải phóng kéo dài hấp thụ chậm, đạt nồng độ tối đa sau khi uống 6 giờ. Khi đo trạng thái ổn định trong vòng 24 giờ, diện tích dưới đường cong (AUC) của viên giải phóng kéo dài bằng 60 – 65% diện tích dưới đường cong (AUC) ở viên nén dùng liều chia nhiều lần một ngày. Diện tích dưới đường cong thấp hơn có thể do dạng viên giải phóng kéo dài hấp thu chậm hơn dẫn đến chuyển hóa nhiều hơn ở gan. Sau khi uống liều đơn viên giải phóng kéo dài, nồng độ trong máu propranolol hằng định trong vòng 12 giờ và giảm trong 12 giờ tiếp theo.

Tiêm tĩnh mạch liều 0,5 mg propranolol, tác dụng gần như ngay lập tức, sau 1 phút đạt nồng độ tối đa và sau 5 phút không còn thấy trong huyết tương.

Phân bố

Propranolol được phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể kể cả phổi, gan, thận, tim. Thuốc dễ dàng qua hàng rào máu – não, vào nhau thai và phân bố trong sữa mẹ. 

Trên 90% propranolol liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Khi dùng đường uống thuốc được chuyển hóa thành dạng hoạt hóa 4-hydroxypropranolol, chất này có tác dụng chẹn thụ thể beta adrenergic giống propranolol và có nồng độ trong huyết thanh bằng nồng độ propranolol. Chất chuyển hóa này bị thải trừ nhanh hơn propranolol và gần như thải trừ hết khỏi vòng tuần hoàn sau 6 giờ.

Khi tiêm tĩnh mạch hay uống thuốc dạng giải phóng kéo dài không tạo ra 4-hydroxypropranolol nên hiệu quả ức chế beta giao cảm chỉ thể hiện qua nồng độ propranolol. Có sự khác nhau giữa các cá thể về sự hydroxy hóa propranolol. Các chất chuyển hóa khác của propranolol có hoạt tính chống loạn nhịp mà không có tác dụng chẹn thụ thể beta giao cảm.

Thuốc được chuyển hóa gần hoàn toàn ở gan

Thải trừ

Có ít nhất 8 chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu. Chỉ 1 – 4% liều dùng được thải qua phân dưới dạng không chuyển hóa và dạng chuyển hóa. ở người bệnh suy thận nặng, có sự tăng đao thải bù trừ qua phân. 

Propranolol được thải trừ không đáng kể bằng thẩm tách.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với propranolol, các thuốc chẹn beta hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Sốc tim; hội chứng Raynaud; nhịp xoang chậm và blốc nhĩ thất độ 2 – 3; hen phế quản
• Suy tim sung huyết, trừ khi suy tim thứ phát do loạn nhịp nhanh có thể điều trị được bằng propranolol.
• Bệnh nhược cơ.
• Người bệnh co thắt phế quản do thuốc chẹn beta giao cảm ức chế sự giãn phế quản do catecholamin nội sinh.
• Đau thắt ngực thể prinzmetal, nhịp chậm, acid chuyển hóa, bệnh mạch máu ngoại vi nặng.
• Không chỉ định propranolol trong trường hợp cấp cứu do tăng huyết áp.
• Ngộ độc cocain và các trường hợp co mạch do cocain.
• Phối hợp với các thioridazin do propranolol làm tăng nồng độ trong máu của thioridazin, làm kéo dài khoảng QT.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Ngừng thuốc đột ngột có thể làm nặng lên tình trạng đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim ở người bệnh mắc các bệnh mạch vành. Phải ngừng thuốc từ từ và cần được theo dõi chặt chẽ. Nếu tình trạng đau thắt ngực nặng hơn cần sử dụng lại propranolol và đánh giá tình trạng bệnh để xử trí các cơn đau thắt ngực không ổn định.
• Do có tác dụng làm chậm nhịp tim, nếu nhịp tim quá chậm cần phải giảm liều.
• Thận trọng ở người bệnh có rối loạn chức năng nút xoang.
• Thận trọng khi sử dụng propranolol để kiểm soát loạn nhịp trong quá trình gây mê với thuốc gây mê ức chế tim mạch (như methoxyfluran, tricloroethylen) do làm ức chế tim mạch quá mức xảy ra nhịp chậm và hạ huyết áp.
• Thận trọng ở người bệnh có tiền sử co thắt phế quản không do nguyên nhân dị ứng (như viêm phế quản, tràn khí). Thuốc chẹn beta-adrenergic có tăng cản trở đường thở và tăng co thắt phế quản, đặc biệt ở người bệnh có tiền sử dị ứng. Co thắt phể quản có thể điều trị bằng tiêm tĩnh mạch aminophylin, isoproterenol. Có thể tiêm tĩnh mạch atropin nếu người bệnh không đáp ứng với hai thuốc trên hoặc xảy ra nhịp chậm.
• Thận trọng ở người suy thận hoặc suy gan. Cần phải giảm liều và theo dõi kết quả xét nghiệm chức năng thận hoặc gan đối với người dùng thuốc dài ngày.
• Ở người bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chức năng gan bị suy giảm nặng và có nguy cơ xuất hiện bệnh não – gan.
• Cần thận trọng khi cho người bệnh đổi thuốc từ clonidin sang các thuốc chẹn beta.
• Khi điều trị bằng propranolol làm giảm nhãn áp, có thể ảnh hưởng đến xét nghiệm kiểm tra glôcôm. Ngừng propranolol có thể làm tăng nhãn áp.
• Cần thận trọng ở trẻ em mắc hội chứng Down do sinh khả dụng của propranolol đường uống tăng ở người bệnh này.
• Người già: Chưa có đầy đủ nghiên cứu lâm sàng. Cần thận trọng khi dùng propranolol ở người cao tuổi và dùng liều khởi đầu thấp nhất

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Propranolol không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

5.4. Tác dụng không mong muốn

Hầu hết tác dụng nhẹ và thoáng qua, rất hiếm khi phải ngừng thuốc.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Độ an toàn của propranolol đối với người mang thai chưa được xác định. Chỉ dùng thuốc khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích chữa bệnh và nguy cơ đối với thai. Thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic làm giảm sự phát triển của bào thai, hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh, chậm nhịp và nặng hơn ở người bệnh tăng huyết áp nghiêm trọng. ở trẻ sinh nhẹ cân, ức chế hô hấp, hạ đường huyết xảy ra khi mẹ sử dụng propranolol trong quá trình mang thai

Cho con bú

Thuốc bài tiết ra sữa, nên dùng thận trọng với phụ nữ cho con bú

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Thuốc kháng acid: Nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd: Làm giảm hấp thu propranolol ở đường tiêu hóa.
• Ethanol: Làm chậm hấp thu propranolol.
• Người hút thuốc: Ức chế enzym chuyển hóa và tăng thải trừ làm nồng độ propranolol huyết thanh giảm.
• Các phenothiazin và các thuốc điều trị rối loạn tâm thần: Tăng tác dụng và độc tính của cả các thuốc điều trị rối loạn tâm thần và propranolol.
• Theophylin: Propranolol làm giảm sự thanh thải của theophylin.
• Phenytoin, phenobarbital, rifampicin: Cảm ứng enzym gan làm tăng sự thanh thải propranolol.
• Antipyrin và lidocain: Làm giảm sự thanh thải propranolol.
• Thuốc tác dụng trên thần kinh giao cảm: Bị giảm tác dụng do đối kháng.
• Các thuốc kháng muscarin và kháng cholinergic (atropin): Làm mất tác dụng làm chậm nhịp tim của propranolol.
• Thuốc làm giảm tác dụng của catecholamin (reserpin): Làm giảm huyết áp, chậm nhịp nặng, chóng mặt, ngất, hạ huyết áp thế đứng, tăng nguy cơ gây trầm cảm.
• Thuốc chủ vận chọn lọc trên serotonin (zolmitriptan, rizatriptan): Tăng nồng độ của các thuốc dùng cùng propranolol.
• Thuốc lợi tiểu: Tăng tác dụng hạ huyết áp của propranolol: Có lợi trong điều trị, phải chỉnh liều khi cần phối hợp.
• Clonidin: Tác dụng hạ huyết áp của clonidin có thể bị đối kháng bởi các thuốc chẹn beta giao cảm của propranolol.
• Các thuốc ức chế men chuyển (captopril, enalapril): Tăng tác dụng hạ huyết áp, đặc biệt ở các người bệnh nhồi máu cơ tim cấp. Tăng phản ứng phù mạch khi phối hợp propranolol với thuốc ức chế men chuyển.
• Thuốc ức chế alpha giao cảm (terazosin, doxazosin, prazosin): Kéo dài thời gian hạ huyết áp, tăng nguy cơ tụt huyết áp tư thế.
• Các thuốc chống loạn nhịp (lidocain, phenytoin, procainamid, quinidin): Tăng cường tác dụng hoặc đối kháng tác dụng, tăng độc tính trên tim.
• Các thuốc chẹn kênh calci (verapamil): Hiệp đồng ức chế co cơ tim hoặc giảm dẫn truyền nhĩ thất (đặc biệt đường tiêm truyền tĩnh mạch).
• Thuốc điều trị tăng lipid máu (cholestyramin, colestipol): Làm giảm nồng độ propranolol huyết thanh.
• Wafarin: Tăng sinh khả dụng của wafarin và tăng thời gian prothrombin.
• Thuốc ức chế thần kinh cơ (tubocurarin clorid): Làm giảm tác dụng của thuốc ức chế thần kinh cơ.
• Thuốc điều trị đái tháo đường: Tăng nguy cơ xuất hiện cơn hạ đường huyết.
• Các alkaloid nấm cựa gà: Tăng nguy cơ co mạch ngoại vi, đau và xanh tím khi phối hợp propranolol với liều cao ergotamin.
• Thuốc chống viêm không steroid: Làm giảm tác dụng hạ huyết áp.
• Thyroxin (T₄): Gây giảm nồng độ T₃.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Có ít thông tin về độc tính cấp của propranolol. Các triệu chứng của quá liều propranolol bao gồm nhịp chậm, hạ huyết áp nghiêm trọng, mất ý thức, co giật, giảm dẫn truyền, giảm co cơ tim, kéo dài khoảng QRS hoặc QT, blốc nhĩ thất, sốc, suy tim, ngừng tim, co thắt phế quản. Trong hầu hết các trường hợp, người bệnh hồi phục sau khi ngộ độc cấp propranolol nhưng đã có một số người bệnh bị độc tính nghiêm trọng dẫn đến tử vong.

Xử trí 

Propranolol không được thải trừ nhiều khi thẩm tách.

Nói chung, khi mới uống thì gây nôn; cần đề phòng tai biến trào ngược dịch dạ dày vào phổi.

Nhịp chậm: Dùng atropin (0,25 – 1 mg) tiêm tĩnh mạch, atropin ít có hiệu quả trong trường hợp nhịp chậm do thuốc. Nếu không có đáp ứng chẹn dây phế vị, dùng isoproterenol nhưng phải thận trọng. Trong trường hợp kháng thuốc, có thể phải đặt máy tạo nhịp.

Suy tim: Dùng thuốc lợi tiểu và các thuốc điều trị suy tim khác.

Hạ huyết áp: Dùng các thuốc tăng huyết áp như noradrenalin hoặc dopamin. Glucagon cũng có thể có ích trong điều trị suy giảm cơ tim và giảm huyết áp. Do có thể không kiểm soát được việc tăng huyết áp thứ phát ở người bệnh điều trị kéo dài với propranolol nên epinephrin không được chỉ định trong trường hợp quá liều propranolol.

Co thắt phế quản: Dùng isoproterenol và aminophylin.

Co giật: Sử dụng diazepam đường tĩnh mạch.

Các thuốc ức chế phosphodiesterase, truyền calci hoặc/và truyền insulin với glucose có hiệu quả trong kiểm soát quá liều propranolol